抵御细菌的"灵丹妙药" 探秘寻找抗生素的北极之旅

出品|网易科学人栏目组  晗冰

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据国外媒体报道，四位科学家围坐在一张白色塑料桌子周围，搅动着刚刚从大洋底部提取上来的泥浆，其间满是蠕动的触手。在北极十月持续的黑暗中，科学家身穿的橙色橡胶连体衣看起来像是一个个交通锥，在昏暗的夜空中是如此的突兀。研究人员用长镊子把面前乱七八糟的东西整理归类，仔细从泥浆中挑出每一种物体，诸如海绵状生物，海星等等，然后分门别类地放置，就像是从外卖中挑出一颗颗虾仁。我在这些科学家身后跳来跳去，试图在寒冷刺骨的北冰洋环境下暖和起来。即使在北极环境下，海洋中的泥土仍然泥泞不堪，肮脏，并可能充满生命。

对于登上海默汉森(Helmer Hanssen)号的24名科学家来说，这个场景非常熟悉。海默汉森号是用一艘209英尺长的海军蓝色破冰船改装成的研究船。该团队的大多数成员都在世界最北端的挪威特罗姆瑟大学工作，其奋斗的实验室名为马尔比奥，而海默汉森号则是他们造访北极的家园，有时每年一次，有时两年一次，目的是到最北端寻找未知生物。该组织正在寻找对其他活性物质具有新效应的化合物，希望他们的一些发现能够为治疗癌症和对付耐药性强的细菌带来新的希望。他们的任务是深入到雨林或世界顶端去寻找那些稀有的微小生命，也就是所谓的生物勘探。海默汉森(Helmer Hanssen)号刚刚开始为期半年的第14次生物勘探之旅，而我有幸被邀请参加了此次旅程。

两天前，我们的远征队离开了斯瓦尔巴德群岛斯匹次卑尔根岛上的定居点朗伊尔城。斯瓦尔巴德群岛位于挪威大陆和北极之间，是一个化石燃料专家，探险游客和科学家经常光顾的北极前哨站。

在最初几天时间里，我们航行在斯瓦尔巴群岛的峡湾和岛屿之间，逐渐向北前行。最终陆地逐渐从我们视野中消失，完全被海洋包围，后来又被冰块包围。每一天，每一英里的前进，都让我们更接近船上所有人都称之为“黑暗时刻”的地方。这个季节整个北极被极夜所覆盖，没有阳光。我们的目标是北纬82度，也是研究团队迄今为止抵达的最北之地。

我们将在海上航行12天，相关研究工作将持续进行：马尔比奥团队被分为两组，轮流6个小时的轮班，通过刮探洋底、拖网捕捞以及探索采集海岸等方式收集样本。船上的一些科学家专注于寻找具有抗菌特性的化合物；其他人则负责测量叶绿素和收集微藻的工作。我们其中有四人从没有上过海默汉森号，但其他科学家已经习惯了在船和大海上的生活，并且已经适应了这种环境。无论并且与两人的心血结晶相适应。无论这些科学家自己的专业水平或经验如何，都需要对长时间的枯燥和等待具备一定的容忍态度。

一天晚上，我坐在船上的仪器室里，此次科研工作的领导人、蓄着胡须的汉斯・克里斯蒂安・埃勒特森（Hans Christian Eilertsen）承认生物勘探的难度很大。 “这就像大海捞针一样，”他笑着说。

对于埃勒特森和他的同事来说，这种赌博是难以抗拒的。想象一下，和你拇指甲大小的海星，它那粗短的触角像婴儿一样蜷曲着伸向天空。在这些小生命的体内，在粉红色的皮肤下面，是无数DNA和酶的所在地，数百万年的信息就储存在北冰洋15000英尺深的海底。对于人类来说，这些微观信息或许毫无意义，但也许能够挽救生命。而唯一的方法就是准确找到合适的海星。

数千年来，大自然为人类提供药物。诞生于公元前1550年的《埃伯斯纸莎草书》(Ebers Papyrus)就记载了治疗各种疾病的近700种药用植物，矿物和其他天然产品。至少其中的一些古老处方是有效的，被推荐用于伤口抗感染的蜂蜜确实有抗生素的特性；可用于止治疗疼痛的香菜是一种温和的止疼剂。翻翻你的药柜，其中至少有一种植物性药物：阿司匹林最初从白柳树的树皮和叶子中提取的；常见的抗癌药紫杉酮来自于太平洋紫杉。而青霉素的问世仅仅一个世纪有余，是从霉菌中提取出来的。

我们今天服用的药物中，有60％是从天然产品提取而来的，其中大部分产品都来自于陆地。目前与数百种陆地药物相比，在美国食品药监局批准的临床用药中，只有药物来自海洋。虽然科学家已经从海洋生物中分离出了3万多种独特的有机化合物，但他们认为还有成千上万种有机化合物尚未被发现。

但是，抵达海洋底部并不比在哥斯达黎加跋涉进入雨林轻松，相反需要更多的人力和技术。直至20世纪50年代随着潜水技术的出现，人类才得以水下持续工作。虽然研究人员在最初的产品测试中可能只需要50克海绵，但任何商业产品都需要耗费更多的原材料，因此需要更多的时间，风险和成本。

马尔比奥实验室是几个国际实验室组织中的一员，其经常把自己的财力物力用在公海。最近马尔比奥实验室加入了由24个不同合作伙伴组成、由欧盟资助的国际项目PharmaSea，该合作组织致力于在温暖和寒冷的海洋中进行生物勘探。

然而马尔比奥是北极地区研究工作中的领导者。为了在极端条件下生存，许多北极生物体已经形成了独特且异常有效的化学防御体系，因此理论上说提取自冷水生物的产物可能比来自温暖地区的产物更有效。但是，因为北极地区的勘探者也必须应对极端的条件，所以在寒冷海洋中寻找合适的微观生命才刚刚开始。

斯瓦尔巴群岛的陆地总面积和西弗吉尼亚州不相上下。但在2017年，其人口仅为2,210人。最大的岛屿斯匹次卑尔根从17世纪开始就成为了英国、荷兰和法国的海象狩猎和捕鲸中心，后来俄罗斯煤矿矿工居住至此，但依旧人烟稀少。在海默汉森号穿越群岛的过程中，我们发现了不少人类活动的迹象：废弃的前哨站和气象站，当然还有许多塑料。但除了那些顽强的海鸟，我们完全是孤独的。

在航程的第一天，埃勒特森挑选了一个名叫蒂波・拉玛（Teppo R?m?）的博士生和我一起上岸短途旅行。 拉玛的研究重点是真菌的抗生素潜力，我们将搜索岛上峡湾底部的冰冷海滩，寻找相应的真菌。我穿上厚重的防水黄蓝色套装，像极了一尊木乃伊。我和埃勒特森、拉玛以及船员一行登上小艇。当我们朝岸边划去的时候，一只海象在附近突然浮出水面，我被它那长着獠牙的大脑袋吓了一跳。

我们到达陆地后，我从小船上下来的时候绊了一跤，手机从我的口袋中掉进了冰冷的大海，再也不看不到了。我们早已越过了那些为欧洲大陆服务的卫星作用边缘，所以船上的信号也是断断续续，只是会在突然间出现大量的未读信息。现在，即便这种与现代文明之间的微弱联系也不复存在，我必须完全接受北极的孤独。

埃勒特森和拉玛上岸后就向不同的方向走去，而我则待在全副武装的船员身边，注意观察随时可能出现的北极熊。虽然刚过正午，但太阳已经向地平线后落去。我们的粉红色的天空下工作，蹲在结霜的演示和从遥远西伯利亚漂来的圆木上。拉玛用他那锯齿状的削皮刀，从一根圆木上取下一片方形的样本，把它装进密封袋中，然后沿着冰霜覆盖的海滩向下走去。

到目前为止，在这样荒凉的土地上艰难前行，再过如此渺茫的希望看似都是愚蠢的；但人类对新药，特别是对新抗生素的需求迫在眉睫。最近的一项研究预测，到2050年，如果不采取任何措施来应对全球过度使用抗生素和耐药性细菌增加的问题，每年因感染死亡的人数要超过患癌症去世的人数。这一问题对对人类预期寿命和整个社会的影响是如此严重，以至于专家将这一未来称之为“抗生素冬季”。

在寂静的斯瓦尔巴特群岛海岸，拉玛和埃勒特森走上前来，用从原木和岩石上刮下的藻类填满他们的密封袋。海滩上散布着满是小洞的冰堆；水母躺在沙滩上，就像许多洋红色的睡莲叶一样。后来我会问埃勒特森和拉玛怎么知道要到哪里寻找，以及他们正在寻找什么。埃勒特森试图解释他们的方法，但承认也受到实际环境的严重制约，根本无法控制。 “蒂波总是在漂流圆木上寻找真菌，这很奇奇怪，”他说着，做了一个孩子般的鬼脸，“但我的意思是，他或许会找到黄金。谁知道呢？”

海默汉森号上，研究人员除了吃饭一直都在工作。早餐是各种各样的粥，鸡蛋，肉类和奶酪，像不寻常的拉斯维加斯自助餐。午餐很丰盛，是像牛排之类的大餐；而晚餐则比较简单，我在睡觉之前往往只会吃一小份碱鱼(Lutefisk)或鲸鱼肉丸。

在沿着斯瓦尔巴德西海岸航行数日之后，我们朝西北方向驶向格陵兰岛和公海，前往耶尔马克高原。虽然北冰洋是世界上最小的大洋，但它的深度可以达到近18,000英尺（超过3英里）。在整个北极圈，海底的高原是一个难得的取样区域。当我们到达耶尔马克时，船员们的日常生活已经很确定了：早上9点，也就是早餐后，整个团队聚集在仪器室这个公共空间。在那里，布满一面墙的监视器显示着各种关于此次航行的更新信息，包括从甲板上传来的捞取海底泥浆的实况视频。在会议期间，埃勒特森穿着他的巡航制服――一件黑色系扣衬衫，下摆扎进黑色斜纹棉布裤，后兜里放着一个蓝色的小梳子――安排好了当天的行程和工作。

来自格陵兰岛、挪威和意大利的三名潜水员无疑承担着船上最艰难的工作。虽然该团队使用水下无人机进行初步调查，但取回标本仍需要人类，大多数时间三名潜水员需要进行多次潜水。每隔几个小时，船员们还会从船的后部拉下拖曳装置的铲斗和爪，从海底挖出一手推车的泥土，然后送到白色塑料桌和等待的科学家那里。

晨会结束后，一半的船员回到他们的卧铺休息，而其余人则开始了持续六小时的采样。下午2点人员轮换。海默汉森号共有六层甲板，船员们休息的铺位散落其中。我的铺位位于船舷上方的甲板层一个没有窗户的角落，有一张封闭的双层床，一个小储物柜和一张长毛绒椅子，长长的一桌从墙面上伸出来。船上顶层甲板上放着几组沙发，舒适而宽敞。每天晚饭后，科学家们会在这里喝茶、编织或闲聊。偶尔接收到卫星信号时，我们会收看挪威的黄金档电视节目。

海默汉森号的廊桥是一间安静的，铺着地毯的房间，四周全是窗户，堪称躲避船上噪音的避难所。这里有书和双筒望远镜，它的宁静只是偶尔会被无线电噪声所打破。这个房间是船上最理想的观景地，白天在无边的海水中，可以看到跳跃的海豚和喷水的鲸鱼；夜晚可以一天到达无限的水中，点缀着海豚和鲸鱼喷泉，夜晚在北极光的照射下，流动的极光洒满了整个天空。显而易见，我们的小船就漂浮在巨大的海洋上，而世界不是我们的。相反，我们只是地球中数不清生物的一份子。

尽管人类创造力有着无边的深度和广度――我们能够加速粒子、将人送到月球、把漫游车送向火星生产救生药物，或是在在北极圈内的一艘船上通过卫星电视观看电视节目――但我们仍然很难战胜细菌，它们甚至还能抵抗我们的抗生素攻击。

对付细菌的一种方法是悄悄地接近它们，通过稍稍改变其结构来抵消其对现有抗生素抗药性。这种技术相对便宜，但是有可能制造出目标细菌已经熟悉的药物，反而增加了细菌的抗药性。另一种方法涉及到找到完全新颖的分子并将它们变成一些危险细菌所不熟悉的药物。但是，正如马尔比奥实验室成员所知，这种做法可能会更加困难。正如马尔比奥实验室负责人珍妮特・安德森（Jeanette Andersen）告诉我的，“你不知道你在找什么。”

寻找未知物需要耗费大量时间和大量金钱：海默汉森号平均一天的成本开支约为20万挪威克朗，约合25,500美元。资金以各种方式进入马尔比奥实验室，包括来自大学，挪威政府，商业合作伙伴的拨款和外部赠款。而且海默汉森号必须定期进行航行，因为即使是冷冻的样本也会在实验室中逐渐降解。

在海默汉森号返回港口后，我造访了位于特罗姆瑟的马尔比奥实验室，团队成员正在处理这次航行所采集的数百个样本。他们对每个样本进行筛选以确定其结构信息、元素组成和生物活性，然后根据国际数据库对照检查。他们是否已经在其中找到了一种已知化合物？他们是否已经发现了一种具有新活性的已知化合物？如果是这样的话，他们需要更仔细地进行研究。他们是否发现了一种具有新生物活性的新型化合物？如果是这样的话，他们的工作才刚刚开始。尽管研究人员和新药之间往往存在多年的反复试验，但对于这项工作的价值似乎非常坚定，没有任何疑虑。

自2007年以来，马尔比奥团队参加了一个名为MabCent的项目，花费超过一年的时间从斯瓦尔巴群岛周围的1000多个不同地点采样。他们收集了1200种不同的无脊椎动物和数百种微藻，生物重量总计超过3,000磅。虽然这项研究还没有形成任何商业上可用的药物，但研究小组已经做出了有希望的发现，例如从海洋海绵体中分离出了一种分子，具有与癌症和糖尿病相关的强抗氧化活性。事实上，它的效果已经在小鼠实验中得到了验证。而且逐渐地，Marbio的工作正在帮助缩小搜索范围：例如，他们的样本分析表明，北极无脊椎动物对抗癌化合物具有更大的潜力，并且真菌更可能产生抗生素。

将一种新药推向市场 - 在陆地或海上发现一种新化合物并将其发展成一种准备吞咽的药丸 - 平均花费超过25亿美元，花费大约10年的时间。即使有足够的资金和时间，成功的可能性也很大：在全球范围内开发的用于临床测试的药物中，只有约12％被批准用于商业销售。抗生素价格不高，可能因快速发展的细菌而无法使用，对于喜欢投资于生活方式药物研发的药物制造商而言，是一种高风险投资。糖尿病药物，意味着一生中每天都要服用，比仅在极端情况下服用的抗生素更有利可图。

当我和安德森走下实验室的一个无菌走廊时，她承认新药绝不是解决抗生素危机的最终方案。 “我认为我们通过寻找新的抗生素来解决所有问题的方式过于天真，因为我们知道它最终会对特定的分子物质产生抗药性，”安德森严肃地说，“但我认为我们应该找到新的东西，因为在发展中需要有一些东西作为最后的手段。”

这次航程本身也充满了即兴表演：当外部环境使得船只无法按照既定航线前进时，海默汉森号被迫改变航向，为寻找新的样本而继续前进。我们这次旅行的主要目的是利用夏季对北冰洋的解冻尽可能地抵达最北端。但是当我们到达北纬81.5度，距离既定目标还不到1度时，研究团队寒冷的大风肆虐着整个海洋，目之所至海洋已经被冻成一个冰面。我们站在紫色北极光中的甲板上，目前是一个令人毛骨悚然的风吹雪场，头顶宝石般的光线消失在地平线上。

为了对这里的环境进行取样，科学家们必须站在海浪中摇摆不定的冰面上。研究人员通过一个摇摇晃晃的跳板前往冰面，用手中的铲子保持平衡和。

当他们到达冰面上的一个裂缝时，一些研究人员趴下来，用小刀在冰面上刮着，而另一些研究人员则用铲子敲打着冰块。大约45分钟后，这群人带着水桶和刨冰回来了，准备扔进船上的实验室冰箱保存。我们在极北地区停留的时间依旧是短暂的。船员们一致认为，冰块很快就会包住这条船，使其不可能退到开放水域。那天晚上，海默汉森号掉头转向南方，埃勒特森开始规划一条新的航线。

尽管团队还没有抵达北纬82度，但似乎没有人感到失望。生物勘探的偶然性质和富矿的稀有性通常会降低人们的期望值。

当我们在北冰洋连续航行三天返回挪威大陆后，有一天晚上的餐后喝茶时间，我问微生物学家克拉拉・斯坦斯瓦格(Klara Stensvag)，这次旅行是否算得上成功。

斯坦斯瓦格并没有直接回答我的问题。她翻开自己手机的粉色皮革套，手指开始在屏幕上滚动，翻看着一张张照片。最终，她在一张橘红色球状物体的照片上停下来。“这个，”她说，指着物体上像青春痘一样的斑点 ，“我们找了它好几年，最终在熊岛(Bj?rn?ya)一带我们得到了它。”这是一种名为Synoicum pulmonaria的海鞘，以其对细菌的生物活性而闻名，斯坦斯瓦格想要找到它已经很长时间了。该团队在这次航行中只收集了一个，但正如斯坦斯瓦格所说：“即使一个也是好的。”

熊岛这个位于斯瓦尔巴群岛和挪威大陆之间的半岛，并没有列在最初的行程中。只是因为不可预见的外部环境条件，团队才决定在这里停下来。 斯坦斯瓦格凝视着手机上的图像，放大了它，惊叹于自己的运气。 “它感觉就像一个橘子，”她说，回想起潜水员从寒冷的海水中回来的时候，给了她一个小球。

我清楚地了解到，海洋中的任何发现，既需要坚持，又需要运气。在仪表室的一次夜间谈话中，埃勒特森承认：“坦率地说，一次完整的全程巡航可能是一种浪费――但我们事先并不知道会收获什么，所以我们必须继续。”尽管这对于收集样本终归有用，但并不是说每一次旅行都会得到新颖的东西。 “这就像买彩票，你必须一次又一次购买。”

在这次航行的早期，也就是离开朗伊尔城约一周后，我们造访了一个名为Moffen的岛屿，其位于斯瓦尔巴德西北角。这个岛地势平坦，形状像一个日冕，在其中心有一个泻湖，整体看来就像一个漂浮的海滩，几乎没有破坏海洋表面。在18世纪，这个特殊的岛屿是海象屠宰的中心；到20世纪中叶，斯瓦尔巴群岛周围的海象群体几乎濒临灭绝。 1983年，挪威政府将该岛辟为保护区，以便海象能够在此重新安家。

埃勒特森坚持我们都下船上岸。他认为这是一次千载难逢的好机会。此外我们也需要进行锻炼。当24个人登上这座小岛时，就四处分散开来。科学家两人一组对岩石进行研究，或者蹲下来检查飞盘大小的鲸鱼脊椎骨。一小群博士生们检查了一只死鸭的冰冻尸体。在远处，我发现有两个被冲上岸的西伯利亚原木。 埃勒特森催促我们动作快点。但因为我们穿着笨重的救生服，又刚吃完一顿丰盛的挪威午餐，因此这很困难。海风像火车一样呼啸而过，淹没了彼此的谈话声。我们来到一片被海象骨头覆盖的区域，这里在几个世纪以前是屠宰场。骨头上覆盖着软藻，这是我几天以来见过的第一片绿色。

走了大约一个小时后，我们看到三只海象并排躺在一起，就像是停在路边的汽车一样。每个人都会与海象一起自拍，这偶然的相遇让他们兴奋不已。从技术角度讲，研究人员已经下班了，但他们总是对新事物保持兴趣。对他们来说，搜索是永恒的。

“冰上有什么特别的东西，”其中一名博士生在航行初期就这样对我说， “我第一次来到这里，我无法入睡，只是盯着冰面。”每个在北纬80度以上旅行的人似乎都有同样的痴迷感。对许多人来说，北极的巨大虚空中似乎充满了潜在的生物――仍然未知的生物体，尚未达到的极限。那天下午，在海象的家园Moffen，我明白了这个咒语。我们的行程才刚刚过去一般，但我已经错过了整个北冰洋。海洋属于那些在海面下不断游动的生物，而不是暂时浮在其上的我们。但是我知道，在未来某一天，若我期望归来的时候，是期望重新体验那种冰冻的感觉，寻找尚未发现宝藏的感觉。