基因编辑技术将改变人类消灭入侵物种的方式

出品|网易科学人栏目组 晗冰

各种各样的毒药，各式各样的陷阱，甚至于各种类型的步枪。对于消灭像大鼠这样的岛屿入侵者，我们的方法一贯是残酷的。现在一些环保人士希望使用Crispr这种基因编辑技术来达到同样的目的。这种方法并不残酷，但它却能让我们从根本上超越自然的力量。

卡尔坎贝尔(Karl Campbell)是一位饱受坏工具困扰的工匠级专家，一个中等身材且肌肉发达的澳大利亚人，胡子五天没刮；坎贝尔眼睛炯炯有神，看上去时刻都在瞪着你，甚至会让你感觉到他一直在生气。只有当他的身体处于某种兴奋状态时，特别是在修理某些东西、建造某些东西或是杀死某些东西时，他才会微笑，显现得放松。

他的特长和他的使命是尽其所能地拯救濒危物种，并据此来推测出最有效的方法。这是一项艰苦的工作，他通过这种艰苦的工作挽救生命，通过某种类型的血清来防止不可逆转的生物灭绝事件。他会杀死山羊，老鼠以及很多由人类引进、却威胁到海岛生物生存的动物。但坎贝尔手头的那些工具――陷阱，远程步枪和毒药往往是残酷的，不仅作用范围有限，而且会滥杀无辜。例如，要利用这些工具从当地生态系统中彻底消灭大鼠，就会一同杀死很多物种。

即使是一个小岛的生态系统也相当复杂，事情并不总是遂人所愿。例如在2012年，当时坎贝尔在为一个名为岛屿保护（Island Conservation）的组织工作。在对加拉帕戈斯群岛一座陡峭的火山岛Pinzón Island上的老鼠进行下毒之前，坎贝尔先是捕捉了生活在岛上的60只加拉帕戈斯鹰，人们以为这样的话这些稀有猛禽就不会因为食用下毒的老鼠而中毒。但是几个星期后，当这些稀有猛禽被放回野外后，纷纷从半空中坠落。事实证明，加拉帕戈斯鹰所捕食的熔岩蜥蜴体内也含有相同的毒药。

图示：卡尔坎贝尔正在寻找一种比下毒更好的犯法来对付岛上的鼠害

坎贝尔现在正准备采取更加冒险的策略：在加拉帕戈斯群岛一座名为弗洛雷纳的70平方英里小岛上使用一种剧毒来彻底消灭老鼠。岛上曾有一种全身巧克力棕色、拥有着漂亮尾巴的小鸟，叫做弗洛里亚纳知更鸟。但因为老鼠吃鸟蛋和幼鸟，导致岛上的这种小鸟处于濒临灭绝的状态。一旦岛上的老鼠被消灭，这种小鸟的数量就能得到恢复。而消灭岛上老鼠的方法堪称地毯式轰炸：直升机将会洒下大约300吨掺有剧毒的谷物，足以杀死岛上的每一只老鼠。问题在于，岛上还有150位居民和他们养殖的农场动物。

在去年8月一个阳光明媚的周一上午，坎贝尔和我跳进当地一位农民克劳迪奥克鲁兹（Claudio Cruz）老旧的丰田陆地巡洋舰，前往弗洛里亚纳岛的高地。老鼠也不是农民的朋友，坎贝尔指着路边田地里的一些玉米说，其已经啮齿动物尖锐的牙齿咬掉了。克鲁兹将两个鲜红色的容器堆叠起来起来，其中一个是来自岛屿保护组织Island Conservation的礼物，一个是他自己买的。当剧毒谷物被洒下来时，这两个容器将被用于储存未受污染的动物饲料。岛屿保护组织还将为岛上的鸡，猪和马等家畜建造鸡舍，鸡舍和马厩。此外，岛屿保护组织会购买一些生活在猪圈之外的猪并定期进行屠宰，对其肝脏进行毒素检测。直到这些猪的肝脏没有任何问题之后，其他的家畜才能够重新在岛上放养。父母也需要看管好自己的孩子，以免他们误食了毒物。包括雀类和短耳猫等生活在岛上的动物，将会被捕捉送往岛外。坎贝尔预计，清理完成整个小岛需要10年时间，花费2600万美元。

这也是为什么坎贝尔开始推动开发更加精确和有效工具的相关研究，你可能不会将其与爱好自然的自然保护主义者联系起来。未来某一天，称为基因驱动的自我延续合成基因机器可能改变的不仅是一个基因或一个老鼠或一群老鼠，甚至会改变老鼠、蚊子、蜱或任何生物的整个物种。而且这种生物技术在消灭这些有害生物的过程中没有任何血腥行为。因此，在过去的几年时间里，坎贝尔一直将他工作的时间分为两块，除了继续用老办法消灭有害生物，此外还向全球的生态学家，伦理学家和潜在捐助者推广基因驱动方法。坎贝尔的热情并不孤单。从美国军方研究机构到盖茨基金会再到新西兰政府机构都在把基因驱动作为解决疟疾，莱姆病，物种灭绝等棘手问题的解决方案。但是这些方法还存在另一个潜在的严重问题：它们可能会以无意和无法阻止的方式改变相关物种，种群和整个生态系统。

琳达卡约（Linda Cayo）是加拉帕戈斯群岛恢复计划中伊莎贝拉岛项目（Project Isabela）的项目协调员，在20世纪90年代后期曾在坎贝尔手下进行实习，她回忆说他的一项美德是“坚韧的部队作风”。坎贝尔曾在澳大利亚陆军后备队中服役，会开枪和修理车辆。他能够花上几个星期的时间在马拉维追捕羚羊偷猎者。他非常适合在岛上工作的要求：他的大拇指在野外工作中被割开，就直接让一个朋友在田间缝合;还有一次，他从一个偏远的火山地区回来，脚上的大部分皮都被磨掉了。他也懒得提及。

也许是因为对自身舒适生活的鄙视，坎贝尔在加拉帕戈斯群岛严酷的火山景观以及多种多样的野生动物间茁壮成长。不得不说人类具有破坏一切的天赋，幸运的是发现这些火山岛的时间足够晚，使得岛上95％的原始物种依然幸存。这里有巨大的海龟，有从鼻孔中喷出盐鼻涕的海鬣蜥，有8英尺宽翅膀的信天翁。

当人类从1805年开始在岛上建立永久居住地时，他们带来的不仅有家禽，还有藏在船舱中远渡重洋而来的老鼠。与其他岛上的物种类似，加拉帕戈斯群岛上的动物在长时间的进化中防御力不断下降，根本无法应对这些外来物种。有些动物失去了飞翔的能力；有些动物习惯于在地上筑巢，根本无法保护自己的蛋和幼崽；也许最危险的是，他们已经失去了对天敌的恐惧。即使外来物种不吃本地动物，也会以其他方式给它们造成伤害。在加拉帕戈斯群岛上，外来的山羊吃了很多植物。有人估计加拉帕戈斯群岛上194种特有植物中有60％濒临灭绝，而岛上的巨龟也因为食物短缺而处于饥饿之中。

在伊莎贝拉岛项目中，坎贝尔在直升机上用半自动步枪射击山羊，偶尔也会与狗同行。但他很快意识到这些方法的不完善性。于是，他想出了一种在发情期通过雌性山羊进行诱导的策略，以便引诱其他山羊聚集起来进行射杀。这种所谓的“魔女玛塔”（Mata Hari）的山羊诱导方法取得了巨大的成功，并让坎贝尔一举成名，但他认为这种方法仅仅是一种“渐进式创新”，而他要寻找的是“革命性创新”。

2006年，坎贝尔开始为岛屿保护组织Island Conservation工作，他的工作范畴远远不止于加拉帕戈斯群岛。他帮助加州圣尼古拉斯岛摆脱了野猫的困扰，消灭了智利乔罗斯岛上疯狂增长的兔子，解决了波多黎各德塞切奥岛上的猕猴问题。但每一个问题的解决都是苦差事，坎贝尔对这个问题的严重性感到非常恼火：地球上有465,000个岛屿，其中41%的濒危陆地脊椎动物都生活在其中，而大多数濒临灭绝物种存在的岛屿都是因为外来物种的威胁。 “我们的努力于事无补，”坎贝尔坦言。

然而在2011年，坎贝尔偶然间似乎发现了一种自己正在寻找的革命性创新方法。

北卡罗来纳州立大学昆虫学家弗莱德古尔德（Fred Gould）撰写了一篇论文，指出一种已经应用于昆虫的基因工程技术可应用于啮齿动物等其他有害物种。（除了被威胁岛屿物种的生存外，啮齿类动物每年消耗的粮食足够喂养1.8亿人，并且还会传播莱姆病和汉坦病毒等多种有害微生物。）古尔德指出，科学家们可以利用基因工程来支持某些隐形特性，并通过它们来使得物种灭绝。通常，对于不同类型的基因，后代有50％的机会继承来自母亲的基因，50％的机会继承来自父亲的基因。但是某些类型的基因会自然进化出一种方式来欺骗这个概率系统――如果父母拥有这样的基因，后代拥有这种基因的概率几乎是100％的。这种神秘的作弊代码被称为基因驱动技术，如果科学家能够设计出一种合成的基因驱动器，他们就可以在相应物种中通过代际传播所期望的基因特性。要消灭一个岛上的老鼠，你完全可以传播不育基因，一旦不育基因达到一定的流行率就会导致老鼠灭绝。这不需要任何毒药，啮齿动物会悄无声息地消失，就像历史上那些没有后嗣的贵族一样。

坎贝尔申请造访位于罗利的古尔德实验室。和你一样，古尔德通过互联网想知道坎贝尔是谁。 “我只是感到震惊，”古尔德说。 “如果你看看岛屿保护组织Island Conservation的网站就会知道，它全是木质的、绿色的。”许多环保主义者都反对基因工程。古尔德问坎贝尔：“你知道你自己在做什么吗？”

坎贝尔清楚这一点。但他并不在乎其他环保主义者所认为基因工程过于冒险和不自然而不愿尝试。他只是想阻止濒危动物的灭绝。古尔德喜欢这个人的实用主义。

古尔德的想法只是理论上的。但在2012年， Crispr这种基因编辑技术的出现突然使得相关理论更有可能成为现实。Crispr是一种快速，廉价且准确地编辑基因的新方法，有了Crispr，任何DNA序列都可以被精确剪切并粘贴到特定基因组的任何位置。

大约两年后，当时就任于哈佛大学的遗传学家凯文埃斯维特（Kevin Esvelt）把基因驱动和Crispr技术结合在了一起。研究人员不是用一个装满合成DNA的大型脂肪玻璃针刺入你想要改变的每个有机体，而是用一次基因驱动技术来编码你想要的基因（或者去除你不需要的基因），同时也使用Crispr技术在另一个基因组中进行相同的操作。所以当你改变基因的生物配对时，它的染色体能够继续起作用，还可以改造从配偶中继承的染色体。这保证后代会有人们所期望的基因改变。

图示：凯文埃斯维特发明了合成基因驱动技术，但很快就对其潜在影响感到担忧

而当后代达到性成熟并进行配偶时，会重复这个过程。在一个完美的“全球”基因驱动中，所有后代都会拥有携带期望特质的基因驱动。

这种可能性对于濒危动物保护来说是一种诱惑。你可以开始思考比弗洛里纳岛项目更大的范畴：有12000位居民的整个圣克鲁斯加拉帕戈斯群岛。或者说坎贝尔的祖国澳大利亚这里有数十种物种因为猫和狐狸的入侵而受到生存威胁。你可以复原世界上的每个岛屿。

使用基因驱动来拯救濒危物种的想法开始在坎贝尔脑中嗡嗡作响。坎贝尔组织岛屿保护组织的人员以及美国、澳大利亚、新西兰和美国农业部的研究人员对这种方法进行研究。该组织将其正式命名为“侵入性啮齿动物遗传生物控制”计划（GBIRd）。 2016年6月，澳大利亚阿德莱德大学鼠类遗传学家保罗・托马斯（Paul Thomas）拜访了位于北卡罗来纳州的古尔德，心潮澎拜。托马斯认为他的实验室可以研究如何在啮齿动物中进行合成基因驱动。如果他能够在实验室老鼠身上获得成功，那么他就可以在岛屿老鼠身上获得了成功。最终托马斯加入了GBIRd计划。

8月份，当我在阿德莱德访问托马斯的实验室时，一位名叫钱德兰普菲茨纳（Chandran Pfitzner）的研究生陪同我进入了实验老鼠培养室。进入之前，我们穿上蓝色无菌服，头套和面罩。普菲茨纳用消毒剂喷洒了我的笔记本，带我穿过温暖而安静的走廊，进入一个装满有机玻璃箱子的房间。房间里异常安静，甚至感觉到有些沉闷，只有动物磨牙和进食的细微声音。实验老鼠很小，闻起来有股甜木屑和盐混合的气味。普菲茨纳选中一只老鼠，笨拙地从它的耳朵上切下一小圈皮。老鼠没有发出声音。

图示：保罗托马斯展示用于基因驱动实验的实验老鼠

这只老鼠是在校园另一栋建筑物里的实验室中诞生的。在那里，研究人员用玻璃针刺穿受精卵并注射必要的成分以覆盖随机的遗传概率特性：在Crispr工程中使用分子“剪刀”来进行基因编辑。在试验中，Crispr剪下的基因不是用于不育症，而是用于改变老鼠的毛色。研究人员的想法是让合成基因驱动首先对于一目了然的特征起作用。如果基因驱动器正在工作，实验老鼠就会被白化。但相反，这是一只相当可爱的灰褐色老鼠。普菲茨纳把这只老鼠放回了盒子里。

在我们离开实验老鼠培养室并脱去无菌服后，普菲茨纳在显微镜下检查这一小片耳朵皮肤。他想看看基因驱动的因素是否到位。科学家们还在“剪刀”和其他组件旁边插入了荧光蛋白，在倒置荧光显微镜下，小鼠肌肉组织发出两种颜色，即黑樱桃红和霓虹绿。所有的基因特征都在那里，但灰褐色的外表证明了这些基因并没有起作用。

图示：托马斯实验室中的新型显微镜，用于观察实验老鼠中基因驱动是否起了作用

在30只实验小鼠中，托马斯和普菲茨纳确实得到了三只带有白色斑块的深灰色小鼠，这表明该驱动器在一些皮肤细胞中起了作用，但并不是全部。 “这仍是研究的早期阶段，”托马斯表示。科学是一个长期的过程，但托马斯毫不怀疑他的团队最终会破解谜题，而这只是时间问题。他预计，大约在2020年之前，毛色基因驱动能够在实验室中发挥作用，并且不久之后就会导致老鼠不育。

托马斯和应用数学领域的一些同事模拟了这样一个假设，也就是如果引入100只设计有不育基因驱动的老鼠来消灭50,000只老鼠的种群需要多长时间。答案是不到五年时间。

现在看似是对老鼠耳朵的研究，但未来老鼠却面临着种种前所未有的可能性。或许人类并不是在澳大利亚的实验室中改变区区几只老鼠，而是永远改变所有老鼠。 这个体重不足30克的小家伙恰恰像我们展示了一种前所未有的自然力量：改造或抹去整个物种的能力。

这种可能性意味着托马斯要采取特别的预防措施。他明白，如果一只患有白化病或不育症的实验老鼠从有机玻璃盒逃脱并与外界的老鼠群体交配，它可能对环境是危险的，而且肯定会对公共关系造成危险。所以他所做的第一件事就是为这些实验创建一个专用的老鼠物种。托马斯的基因驱动只会在一组独特的细菌性DNA激活下才会起作用，这组细菌性DNA被融入实验老鼠体内。这样的话，即便这些实验老鼠中的一只逃脱并与一只家鼠配对，基因驱动也不会起作用。

在凯文埃斯维特（Kevin Esvelt）发明Crispr基因驱动技术之后，他被这种技术吓坏了。该技术可以在不需要杀戮的情况下，有效防止可怕疾病的传播或者控制动物种群。但它也可以单方面造成物种灭绝并破坏公众对科学的信任。

麻省理工学院教授萨里博若尔埃斯沃特（Cerebral Esvelt）身材高挑，看起来是典型的常坐办公室的人，而坎贝尔则是典型的户外人。当被问及这种智力创造的承诺和相应的危险时，他提到了自己收养的流浪猫Boo，这只小猫在获救之前因冻伤而失去了耳朵。他设想了一个未来，本地化基因驱动方法可以减少野猫的数量，这和坎贝尔减少岛上老鼠的方式比较类似。 “对于我而言，想到小野猫被冻死或者饿死非常痛苦，”他说。

请注意，他使用术语“本地化”基因驱动。他对自己的怪癖的回应之一就是想出将合成基因驱动仅仅作用于有限代际的方法。他将这种方法称为“菊花链”，它将在合成基因驱动中增加一系列遗传驱动因子，这些驱动因子必须全部到位才能够驱动所需的基因改变。链中的第一个驱动程序通常是继承性的，所以当它消失时，基因驱动器也会告一段落。理论上，调整链中的驱动因子的数量可以让你匹配想要去除的特定规模的生物种群。

这种“菊花链”方法仍然处于实验当中。埃斯沃特认为，除非是为了解决像疟疾这样的全球性健康危机，否则在本地化基因驱动得到有效证实之前不应当在野外进行基因驱动。今年11月，埃斯沃特在PLOS Biology上发表了一篇文章，回应了新西兰想要利用基因驱动来消灭老鼠以及引入的捕食者如老鼠，白鼬和澳大利亚负鼠等外来入侵物种的想法。他称不加控制的基因驱动并不适用于保护目的，并对其随意部署提出了警告。他写道：“我们是否想要一个国家频繁和单方面地改变共有的生态系统，而不管其他的结果如何？”

图示：人类带来的外来物种导致弗洛里亚纳知更鸟处于濒临灭绝的状态

埃斯沃特对GBIRd热衷于探索基因驱动技术的兴趣和早期探索同样表示出担忧。 GBIRd最近表示，其成员打算采用“精确驱动”方法来对付有害物种。其中的基因驱动器仅适用于具有特定基因序列的动物，这类似于托马斯目前在实验室中使用的故障安全系统，但主要依靠天然存在的基因，而不是引入细菌DNA。研究人员必须找到仅存在于岛屿目标物种的特有DNA序列，埃斯沃特认为这种可能性不大。 “不会起效的可能性很大，他们只是在编织希望，”他说，在较大的岛屿上，来自其他地方的基因太多，根本无法获得想要的完美DNA序列。

尽管埃斯沃特支持物种保护，但他认为必须在伦理上优先考虑预防人类和动物的痛苦。 埃斯沃特说：“风险在于，你可能会以意外传播的形式引发悲剧，反而会延迟通过基因驱动来阻止疟疾等全球性问题的解决。”他表示， “对不起，相比之下我不是太在乎濒临灭绝的物种。”

但他表示，他希望GBIRd尽可能公开和小心地进行相应工作并与公众协商，因为他确实关心外来入侵动物的痛苦。岛屿保护和其他环保组织用于毒杀啮齿类动物的药物往往给动物造极大的痛苦。从食用毒药到死亡的六天里，老鼠会内脏出血，有时血会从动物的眼睛、鼻子、牙龈等处流出来。

埃斯沃特本人正在制定一个项目计划，目的是阻止马萨诸塞州楠塔基特岛的莱姆病传播问题。岛上的居民反对使用基因驱动器，所以目前埃斯沃特的计划是简单地用改变当地老鼠对莱姆病毒敏感的特性，其中多达100,000只小鼠被设计为莱姆和蜱抗性。埃斯沃特希望这种抗性基因能够传播开来，能够起到效果。对于埃斯沃特来说，他更愿意让当地社区定调。

位于阿德莱德托马斯实验室以北三十五英里处是一个名为干旱恢复（Arid Recovery）的环保研究站，那里正在进行另一项拯救濒危物种的实验。这是一个没有实验老鼠的实验室，有着令人生畏的景观：30,000英亩的红色沙丘，其间点缀着坚硬，棘手的灌木丛。巨大的围栏中饲养着袋狸等各种澳大利亚动物，其中大部分濒临灭绝，因为它们的生存被人类引入的猫和狐狸所威胁。

凯瑟琳・莫塞贝（Katherine Mosebey）是共同创立该自然保护区的一位学家，她花费数年的时间在些围栏地区清理狐狸和猫，以便于其中的濒危动物能够茁壮成长。现在，她正在为一些围栏地区增加几只猫。这个想法是为了让袋狸们有危机感，以便有朝一日放到围栏之外后能够得以生存下去，而不会因不知道如何恐惧而被那些掠食者吃掉。

这个实验已经运行了几年，但已经对付猫的问题显然更加谨慎。在9月一个繁星点点的夜晚，我和这个项目背后的三位科学家莫塞贝、悉尼新南威尔士大学的迈克莱特尼克（Mike Letnic）以及加州大学洛杉矶分校的丹尼尔・布卢姆斯坦（Daniel Blumstein）一起出发前往保护区。我们开着一辆丰田HiLux，莱特尼克用手持聚光灯照向车窗外。在10平方英里的区域，袋狸从皮卡扬起的尘土中一晃而过，屁股看起来像毛茸茸的弹跳球。莱特尼克似乎担心保护区中的猫还是太多了，野猫的眼睛在聚光灯下闪闪发光，似乎充满了夜晚的整个区域。一个敏捷的虎斑猫跳过前方，消失在沙丘后面。如果保护区中有太多的猫，所有的本地物种都会被杀死。如果猫太少，又会让这些本地动物无法适应。这是一个微妙的平衡。

当我们进入一个更小的没有猫的保护区域时，这些袋狸显得更加呆萌。几次卡车都被迫停下来让路，我们不得不下车将它们从路中间赶走。有人出门试图把他们赶出去。 莱特尼克跑到一对袋狸面前，它们温和地凝视着他。当走近时，动物开始和莱特尼克一起奔跑起来，最后，莱特尼克不得不把它们用脚推到路边。如果这是在围栏外面，无疑这些动物将成为野猫的美餐。

这些幼稚的动物与旁边保护区边缘那些小心谨慎的小动物之间形成了鲜明的对比，值得研究和学习，但团队也对使用猫作为一种进化过滤器感兴趣。更聪明，更快，更大，更有战斗力的小动物将在野猫的威胁下幸存下来，并重现生机。几代之后，他们应该能够与猫共存。

“这可能需要100年，”莫斯比说。

莫斯比正在使用简单的工具――猫、围栏、无线电项圈和陷阱来促进这些物种的进化，但她对遗传工具也表示出了兴趣。基因驱动如果有效的话，可以让这些小动物不再需要通过猫的牙齿来学习进化和死亡，直接跳过100年的时间。

坎贝尔作为移民在加拉帕戈斯群岛定居，并在那里建立了家庭。他与厄瓜多尔的珠宝设计师结婚，生了一个女儿。据他的老上司，前查尔斯达尔文基金会副执行董事费利佩克鲁兹（Felipe Cruz）说，当地人接纳了他。 “人们欣赏他并不是那种拍屁股就走的专家。”

然而他在那里的工作一直饱受非议。例如在Pinzón岛上的那些死鹰。现在只有十几只鸟在那里筑巢。但坎贝尔指出，陆龟幼龟已经诞生了，这是150多年来的第一次，他认为这些努力是积极的。即便这是以一小部分本地动物的死亡为代价，但也要比100％的灭绝要好。

坎贝尔坚持认为他和GBIRd都很小心谨慎。他说：“如果你第一次就搞砸了，可能会倒退30年。”与此同时，他继续用下毒等传统方法对付外来物种，希望避免岛屿濒危物种的灭绝。

在弗洛里亚纳岛参观农场后，我和坎贝尔在海滩上喝啤酒，看日落。我们坐下来的时候，我可以看到海龟在海浪上方呼吸时看到的圆形脑袋。那时海狮懒懒地躺在沙滩上，绯红色的Sally Lightfoot螃蟹在黑色的熔岩上爬来爬去。海面波光粼粼。坎贝尔告诉我，在瓦努阿图曾经有一种看起来很吓人的乌龟，“有带一个尖刺的蝙蝠状尾巴。”三千年前人们发现了这个岛后，几百年中这种乌龟就灭绝了。人类一直在推动物种的灭绝，我们知道如何做到这一点，甚至做的过程中想都不想，然而很少有实践能将它们从灭绝的边缘拉回来。