精准医学、大数据与基因编辑——细数2015年基因组医学的突破性事件

对于基因组医学界来说，2015年是激动人心的一年。《基因组医学（Genome Medicine）》杂志专栏编辑们对他们各自专业领域内的突破性事件进行了讨论，并指出这些事件对未来的影响和意义。

在过去多年中，外显子和全基因组测序作为主流方法，带领我们对疾病机理及其诊断和治疗进行新的认识，在新技术进展的驱动下，关于基因组的蛋白质产物的信息也在增长之中。精准医学作为公共卫生及其教育领域内的一个重要话题，正在完成起飞动作。基因编辑技术的巨大进展则是2015年人们关注的焦点，其影响已经成为伦理学和政策争论的主流话题。

1、临床基因组学：功能注释

通过基因发现对人类基因组进行功能注释方面，2015年取得了令人瞩目的“飞跃”。在这一战略指引下，人们使用孟德尔基因组学方法来审读基因功能，主要技术是外显子测序，主要工作内容则是研究引起疾病性状表现的特异性罕见变异型。

基因发现出版物的数量巨大，要在这样庞杂的文献流中挑选精彩之作是困难的。但是，英国维康信托发育性疾病研究计划（WTDDD）和美国国立人类基因组研究所的多中心孟德尔基因组学研究计划（NHGRI-CMG）及全球范围内其他相关研究已经给临床医疗实践带来了直接的影响。这些人类遗传学、基因组学和临床医学实践工作带来的全球影响可圈可点。个人基因组信息和建立在全外显子研究基础上的个体变异，正在与日俱增地被用来鉴定分子诊断的准确性，有助于形成一种特异的临床诊断，尤其是对于那些常规临床方法无法进行病因学诊断的疑难病例。《基因组医学》于2015年7月围绕这个专题出版了专刊，讨论了应急医学基因组方面的进展，并对将临床表型信息整合入全外显子研究数据分析中进行了评论。

科学家们对人类基因组进行功能注释的努力，已经得到了罕见疾病基因发现网络平台——“罕见疾病基因发现的匹配与交换平台”的大力推进，它联接了全球范围的罕见疾病家族及其治疗医生的信息，为这项人道主义行动做出了巨大的贡献。这样的罕见变异型研究开始为复杂性状如脊柱侧凸和神经病变带来深刻见解，帮助人们建立了常见的复杂性状包括混合遗传和突变负担的潜在基础：遗传学架构和遗传学模型。

展望2016年，我们认为，用来改善生物学研究的临床数据将很有可能继续呈爆炸式增长。我们可以越来越多地做出模式生物体研究，来提供人类遗传学和医学遗传学数据，帮助我们审视生物学，并借此来揭示疾病过程的基础机理。而且，这样的新认识将“做热”疾病管理的新方法，为罕见变异型关联疾病提供潜在的治疗学干预手段。

——“疾病的基因组学和表观基因组学”栏目编辑詹姆斯•鲁普斯基（James R. Lupski）

2、药物基因组学：实施与超越

科学家们越来越深入地认识到，药物基因组学（PGx）是个体化医学的一个关键组成部分。2015年有一篇论文对1995年至2014年8月间所有517种标有欧洲药品管理局（EMA）标签的药物进行了评价，数据显示，这些药物中有15%包含药物基因组学信息，覆盖了其药代动力学（例如药物代谢/运输）和药效学靶标。警示内容与治疗学适应症、剂量学和注射方法及禁忌症有关，从而直接影响到治疗决策。这些药物基因组学标签对抗癌药物形成了有力影响。

人们已经启动了重大的科学行动来推进药物基因的遗传学检测进入临床。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）由一组国际专家发起和组成，正在对基于证据的工作指南进行标准化，并为开具药物处方个体化提供药物基因组学数据。但是，这些临床实施过程受到了几个方面的束缚，比如专业协会、临床医生和医疗赔偿机构的抵触。关注的重点是，严格要求前瞻性对照临床试验来证明在药物遗传学检测基础上开具药方的个体化方法的优越性。关于这个问题，一项里程碑式的随机临床试验已经发表，证明了提前进行巯嘌呤S甲基转移酶基因TPMT的遗传学检测的临床效用，可以避免与巯嘌呤类药物如硫唑嘌呤相关联的血液毒性。早在20世纪90年代就已经建立了有说服力的证据，认为巯基嘌呤甲基转移酶活性减少的病人在使用标准剂量的巯基嘌呤时有骨髓抑制的风险。临床实施虽进展缓慢，仍有望从这项近期试验中受益。另一个例子是二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）药物基因组学和氟嘧啶（如氟尿嘧啶）的药物使用。在首次开具氟尿嘧啶注射带来由DPYD缺乏引起的致命结果30年之后，2015年发表的一项元分析已经提供了强有力的证据，表明氟嘧啶诱导的重度毒性是由几种罕见DPYD基因变异型引起的。尽管氟嘧啶这种药在医院频繁开具处方，但是DPYD基因检测仍然没有得到官方的正式推荐。

个体化医学和药物基因组学的愿景是相当复杂的，为了更好地进行临床实施，需要采取多方面的战略。使用如同美国的电子病案与基因组学行动（eMERGE）这样的电子临床决策支持系统（eCDS）将促进药物基因组学临床实施的顺利进行。应用高通量技术对病人进行综合性、系统化的表型鉴定，对疾病进行诊断从而进行药物治疗得到了强制执行。应用计算机进行直接面谈的方法可以帮助医生独立地对病人表型进行评估，从而成为一种标准化模式。除基因组学信息之外，多种组学数据可以改善药物应答的 预测 ，将在不远的将来得到常规应用。因此，我们需要基于系统的方法和药物特异性算法，这是一种超越eCDS工具的理念。临床药理学的转化医学应用、跨学科特点和便利化作用，可以帮助达到这种目标。

——“药物基因组学和个性化医学”专栏编辑玛提亚斯•施瓦布（Matthias Schwab）

3、精准医学发端：服务于公共卫生

2015年，美国启动了精准医学行动，一方面聚焦于癌症基因组学及其治疗，另一方面聚焦于对100多万人进行国家级的队列研究，产生长期的健康与疾病相关数据。由于这项科学行动中大部分内容需要多年的工作来建立其应用于卫生事业的成果，为了保证其成功，最关键的是要具备服务于公共卫生的战略眼光，对已经建立了的基于证据的基因组学发现保证其代表性、普及能力、实施和近期部署，以服务于抢救生命、预防疾病的战略目标。

病原体基因组学领域保持着持续发展的态势。各种分子技术正在被整合进入传染病的诊断、治疗和控制之中。例如，对临床样品内病毒性病原体的快速宏基因组学鉴定可以使用实时纳米孔测序分析技术完成。美国疾病控制与预防中心（CDC）的尖端分子检测研究计划正在将基因组技术与生物信息学和流行病学整合起来，改善传染病的公共卫生监管、研究和控制。病原体基因组学正在全球范围内变得非常有帮助，例如，在西非地区埃博拉病毒流行病传播的跟踪分析中得到了及时应用。

我们还见证了人类遗传学知识及技术不断应用到公共卫生项目中去。早在20世纪60年代，遗传学就已经成为服务公共卫生的有机部分，被用来进行新生儿筛查，而现在，遗传学正在变成预防和治疗常见慢性疾病如癌症和心脏疾病的优先领域。在《卫生护理（Healthcare）》杂志2015年公共卫生基因组学专刊中，提供了正在进行中的公共卫生活动方面的数据和信息，重点介绍了减少遗传性乳腺癌和卵巢癌的负担、筛查家族性高胆固醇血症儿童、对医疗卫生服务水平低下人群进行家族史教育等。

由于基因组医学的快速进化，公共卫生基因组学的一项重大功能是鉴定基于证据的基因组学应用来改善健康事业，对各种利益相关者进行知情教育和交流，从整体上把基因组学整合进公共卫生项目。为了帮助完成这项重大任务，CDC于2015年启动了“公共卫生基因组学知识库”建设，致力于坚持不懈地跟踪这个领域的发展，将基于基因组的科学发现转化成为公共卫生影响力。

精准医学计划需要许多年的发展来使自己成熟并转化为切实可见的科学发现和产品，2016年有望成为激动人心的一年，把精准医学和公共卫生事业进行融合发展：（1）发展更为稳健的方法来获得经验性数据，了解并发挥基因组学和精准医学对公共卫生事业的影响；（2）建立基因组学和公共卫生的最佳规范度量学，具体是对它们成功实施并对各项指标进行统计；（3）在基因组学的基础上探索建立“精准公共卫生事业”的重大发展理念，包括建立一系列个人和环境数据来预防疾病、促进健康。

——“基因组流行病学和公共卫生基因组学”栏目编辑穆因•库利（Muin J. Khoury）

4、来自组学的战略眼光

2015年的发展让我们见证了蛋白质组学、代谢组学或脂质组学方法在医学领域的多方面发展潜力和用途，它们将为我们取得辉煌成就带来新方法，并产生显著性的影响。

液相色谱－质谱仪（LC-MS）在代谢组学和蛋白质组学两个领域都是主流工具，使用者必须认识到它在半定量分析中占据的最佳特质，属于一种非靶向的发现方法；而在定量性靶向类方法方面则要依靠三联四极杆质谱仪，它只靶向于有限数量的代谢物或多肽，对于这两种方法，使用者要有所选择。2015年的发展已经对这些各自分离的工作流提出了疑问。一种方法称为全理论片断离子光谱的连续窗口获取质谱仪技术，可以通过一种连续的方式来改变前体分离窗口，从而获得从活组织切片检查产生的多肽的亲体离子及其片断化数据。在计算机中重建与个体多肽相关联的大规模转换并且生成系谱，可以与用三联四极杆质谱仪获得的系谱进行比较，具有特异性，但它是一种全局性的非靶向方法。他们在检测取自肾细胞癌病人活组织切片样本内超过2 000种蛋白质的过程中，对此方法进行了陈述。

类似的方法可以用来重建脂质组，使用的是这样的事实，所有的脂质品种都是由一系列构建块如个人脂肪酸及其头基组成。一种新的应用，对羰基化脂质过氧化产物进行鉴定，可以用来发现包括动脉粥样硬化、脂肪肝性疾病和再灌注损伤等在内的一系列疾病的生物标志物，使用的软件名为“脂质浏览器（LipidXplorer）”。

一个限制新生物信息学工具发展的问题是它们可能用多种计算机语言写成。贾柯慕尼（Giacomoni）等人从基因组学领域借用了一种方法建立了基于互联网的工作流，可以联结来自各种来源的软件、运用在基于LC-MS的代谢组学研究中。“代谢组学工作流4”软件在三星手机环境上建立了一种虚拟的研究环境，将各种开源软件联接在一起，可以使用户即使没有软件或工具的广泛经验情况下也能全面地处理他们的数据。

代谢组学、蛋白质组学和脂质组学还在转化医学中有所应用和发展。例如，伊登（Eiden）等人使用基于LC-MS的脂质组学技术来鉴定与脂肪代谢障碍病人体内脂肪组织功能衰竭相关的生物标志物。他们鉴定出了甘油三酯表达谱内的一个特征性改变，是由肝内脂肪从头生成增加导致的，是异位脂肪沉积的一种后果，可以用来鉴定那些一般人群内的脂肪肝。有了这些工具和软件的新发展，我们可以清楚地认识到这些代谢组学、蛋白质组学和脂质组学的生物标志物的范围在扩展，并进一步运用到临床。

——“医学中的蛋白质组学和代谢组学”栏目编辑朱利安•格里芬（Julian L. Griffin）

5、大数据和基因组医学的融合

2015年见证了 大数据 和基因组医学会聚融合的加速，这种融合对使用系统生物学方法来实施个体化医学形成了有力的支持。这种全球化的发展趋势已经得到了大力普及，形成了对研究人员、卫生专家和公众的前沿知识教育项目。

这些发展趋势在一些重大学术会议中得到人们的关注与热议，包括：在法国阿尔查普市由欧洲核子研究中心（CERN）培训部、生物健康计算与欧洲科技研究所主办的“大数据和健康生活技术圆桌会议”；卢森堡公国穆森巴赫镇由卢森堡系统医学中心主办的“卫生护理中的大数据——挑战、创新和实施研讨会”。这两次大会明确提出：首先，实施系统医学以解决未得到满足的卫生护理需要，要求对新一代的科学家和医生提供新的培训、建立新的课程；其次，其他领域如粒子物理学数十年的专业发展，已经可以支持建立各种类型医疗卫生大数据描述和交换的开放标准。

就第一个问题而言，西瓦（Siwo）等人强调，云计算和遗传学检测正在被整合进入结构化教育项目，并在非洲应用于管理大型遗传变异的检测分析，已经使得这个大陆成为解释基因型－表型－疾病关系的研究最前沿。来自学术界、产业界和政府组织的参与者们还认识到，目前在应对第二个广泛争议的问题方面的能力缺乏，正如霍维兹（Horvitz）和穆里甘（Mulligan）所讨论的那样，可能构成了个体化医学国际发展的主要障碍。事实上，国际间法律和管理框架的多样性和欧洲法院关于跨大西洋数据传递的美国安全港规定的失效，正在向此领域引入高水平的不确定性。在这种背景下，由巴尔（Bahr）和施伦德（Schlünder）建立的使用代码来管理医学数据在科技研究项目中的次级使用，并将其考虑在欧洲个人数据保护指南的后续更新修订中，可能为管理实践的和谐进行提供一条道路。

通过这些趋势的不断发展和巩固，2016年应该因此而见证以参与（participatory）、预防（preventive）、预测（predictive）和个体化（personalized）为内容的P4系统医学在实质性实施之路上迈出更坚实的步伐，并在全世界范围内帮助人们认识生命的福祉、满足人类没有满足的医疗需要。

——“系统医学和信息学”栏目编辑查理斯•奥弗雷（Charles Auffray）

6、基因编辑技术的政策争议

随着基因组学政策问题持续吸引了来自学术界和普通公众的重大关注，与新的基因编辑技术相关的社会影响和伦理挑战成为2015年科学界的主流话题。

通过一种称为CRISPR-Cas9的技术的应用，可以有效地编辑人类基因组，这种新的淘金热已经激起了科学家们广泛的争论，人们关心的是，是否人体胚系的基因修饰可以有朝一日在伦理学上合乎情理？如果是，什么时候？出于一种对于改变人体基因组的后果的畏惧，伦理学界的一些人已经呼吁对其全面禁止。那些支持谨慎地进行基因编辑临床应用的人则强调这项技术治疗罕见单基因疾病的潜能。这种争论的最终结果是，在美国华盛顿特区的国家科学院召开了一次国际科学家峰会。会议认为，研究工作应该继续进行，但是，至少在目前来说，其临床应用应该在管理、安全和效率问题得到解决之后才能实施。这就是说，在技术切实有效的情况下，对那些具有遗传性疾病的志愿者延期进行基因编辑，而且，对研究工作的支持将会继续下去。这种结论与其他实体组织如国际干细胞研究协会和英国辛克斯顿集团（它拥有来自桑格基因组研究所和欧洲生物信息学研究所的学术支持，合称维康信托基因组园区）的建议是吻合的。应该提到的是，在一些管辖权限内，已经有了一些适当的法律，将会对喷涌而来的基因编辑技术的临床应用之潮产生影响。例如，在加拿大，相关的联邦法律规定，任何导致胚系改变的实验研究，即使是为了治愈如同泰－萨病或亨廷顿舞蹈病之类的疾病，也应该界定为一种刑事犯罪行为。鉴于人们还在谈论这项技术的潜在科技和健康利好，加拿大的国情彰显了运用刚性的立法框架来管理不可预料的科学领域所带来的政策两难困境。

2015年受到关注的另一项政策挑战是直接面向消费者（DTC）的遗传学检测的管理问题。2013年，位于加州的23andMe公司被美国食品药品管理局叫停其对用户提供的健康检测服务。但是在2015年，该公司得到了许可，开始提供几种受限的服务，例如，为有镰刀细胞贫血病和囊性纤维化的病人提供关于“（基因或蛋白质）携带者状态”的信息，因此，又一次引起人们对于这些种类的DTC服务的潜在健康价值和风险的思考。

2016年将毫无疑问地见到新的伦理学挑战的涌现，比如对非侵入性产前检测市场的管理和发展（这种发展在很大程度上是没有迹象的）中的DTC遗传学检测产业对人们的生活方式、健康和营养的影响问题。但是，随着科学的迅猛发展，基因编辑似乎很可能保持其2016年科学政策主流问题的地位。

——“伦理学、法律和社会问题”栏目编辑蒂莫西•考菲尔德（Timothy Caulfield）

编译丨均昱

责任编辑：王培