国产创新药出海，重磅药频遭“退货”

国产创新药出海渐成常态化。据时代财经不完全统计，截至今年6月30日，国内年内已经有超过20款创新药实现了License-out （对外授权） ，已披露总金额超100亿美元，涉及恒瑞医药 （600276.SH） 、和铂医药 （02142.HK） 、石药集团 （01093.HK） 等多家药企。其中，和黄医药 （00013.HK） 、映恩生物等企业的海外授权交易额均超过10亿美元。

最新的一笔来自恒瑞医药。10月8日，恒瑞医药发布公告称，将公司自主研发的人表皮生长因子1/2/4 （HER1/HER2/HER4） 靶向药物马来酸吡咯替尼片在印度范围内开发及商业化的独家权利有偿许可给印度上市公司Dr.Reddy's （瑞迪博士实验室） 。

这是恒瑞医药今年以来第3款创新药实现海外授权。协议条款显示，恒瑞医药将收取300万美元的首付款，并有权收取最多1.525亿美元的销售里程碑款。在此基础上，恒瑞医药亦有权按许可产品在许可区域的年度净销售额计算收取达到两位数比例的销售提成。

不过， 中国创新药出海并非一路坦途，有人成功闯关，亦有人遭遇“退货”。 自今年下半年以来，百济神州 （688235.SH；06160.HK；BGEN.US） 、加科思 （01167.HK） 、基石药业 （02616.HK） 、天境生物 （IMAB.US） 等多家药企的创新药海外开发及商业化权益接连被海外药企退回。

随着“退货”事件连续发生，国产创新药出海开始进入第二程。出海与否、出海机遇在哪儿，以及如何更好地出海，成为横亘在创新药企面前的考题。

“中国的医药创新不能只锚定中国本土市场，必须走国际化。”

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖在9月下旬举办的第八届中国医药创新与投资大会期间表示，“针对近期有部分国内创新药企的产品遭外企合作方‘退单’事件，要具体情况具体分析，比如有的是因为外企调整产品线战略，并非中方药企的产品本身有问题，中方企业仍然在积极推进产品研发；此外，还有价格因素影响合作。总之，背后原因各不相同。但是可以肯定的是，合作是必须的，因为只有合作，才能相互赋能、相互赋予价值，实现共赢。”

一、重磅药物连遭“退货”

近年来，随着中国创新药蓬勃发展，叠加医保控费和集采等政策的推进，单一的本土市场已经无法完全满足中国创新药企的商业化需求。在此背景下，越来越多药企将目光瞄向海外市场。

目前，国产创新药出海主要有两种模式——自主出海和License-out“借船出海”。其中，License-out已经成为大多数本土创新药企进军全球市场的“主通道”。

据医药魔方数据，2019~2021年，中国药企License-out交易数量累计达100项，交易金额累计超过240亿美元。康橙投资数据亦显示，2022年，中国创新药License-out交易发生了44起，披露的交易金额达到275.50亿美元，相比2021年交易总额翻倍。

但随着全球创新药竞争格局的快速转变， 中国创新药“出海”出现新的变化，License-out交易中的不确定性亦开始显现。

9月18日，百济神州公告称，全资间接子公司百济神州瑞士和诺华制药 （NVS.US） 签署共同终止授权协议，百济神州瑞士重新获得开发、生产和商业化替雷利珠单抗 （商品名：百泽安） 的全部全球权利，且无需支付特许使用费。这是继今年7月TIGIT抑制剂欧司珀利单抗 （Ociperlimab） 后，百济神州从诺华手中“重新获得”海外权益的第二款产品。

百泽安是国内第七款上市的PD-1/PD-L1产品，该笔交易曾以22亿美元的总交易金额创下当时国内单药授权交易金额的最高纪录。针对协议终止原因，诺华在官网公告中表示，自双方于2021年1月达成协议以来，PD-1抑制剂的前景发生了较大变化。因此，公司重新评估了在该领域的战略，并决定终止该协议。

3天后的9月22日，天境生物公告称，公司与艾伯维 （ABBV.US） 双方将终止相关CD47抗体的许可和合作协议，将重新获得开发和商业化包括来佐利单抗 （Lemzoparlimab） 在内的CD47抗体产品的全部全球权利。该终止协议于11月20日生效，终止原因与艾伯维此前的项目终止和战略调整有关。

来佐利单抗是天境生物自主研发管线中的核心产品。2020年9月，天境生物和艾伯维双方共同宣布就来佐利单抗达成合作，艾伯维将获得来佐利单抗在大中华区以外的国家及地区开发和商业化的许可权。

百济神州、天境生物的境遇并非个例。今年以来，包括诺诚健华 （09969.HK；688428.SH） 的奥布替尼、基石药业的PD-L1单抗舒格利单抗 （CS1001） 及抗PD-1单抗Nofazinlimab （CS1003） 、加科思的SHP2抑制剂、凌科药业的JAK1抑制剂等在内的多个创新药的海外开发及商业化权益均遭到海外药企“退货”。

“部分项目走了一半又退回来，其中原因不一，可能是受国际环境影响，也可能是项目自身问题等。但可以肯定的是，创新药企业要走出去，这是毫不动摇的。” 贝达药业董事长丁列明在上述大会期间接受时代财经等媒体采访时表示，“怎么走出去，我认为一开始还是要借船出海，自己造不了那么大的船，经不起那样的风浪，但慢慢到一定条件后，我们也会有一定的力量造一艘大船，走出去，这是一个大趋势。”

二、如何走稳出海路？

尽管“退货”事件接连发生，但 对外授权仍然是眼下绝大多数中国创新药企业推进“出海”的重要方式。

天风证券在研报中提到，国产创新药对外授权方式出海自2010年左右开始，可分为两个阶段，第一阶段为2010~2019年，期间中国药企出海数量总和仅16个，多数产品集中于肿瘤领域，国际化趋势尚未形成。

而在2020年及以后，中国创新药企积累了近十年的发展成果，多个产品疗效显著获得国际认可，出海进程正式进入第二阶段，中国药企出海及国际BD授权产品数量迅速增长，2020年一年迅速增长至12个，并连续三年快速增长，2022年达到25个出海项目，交易金额屡创新高，治疗领域逐步扩展，出海已成为中国创新药企业绩增长的重要途径之一。

而不管是哪种方式， 对于中国创新药企来说，要成功出海并非易事。

天风证券研报指出，无论在研发投入、产出效率，还是经营利润等方面，目前本土药企与欧美巨头相比仍存在不小的差距，且新药出海对药企的综合实力要求非常严格。另外中美新药审批在审评申报机制、审评原则、再评价机制等方面存在一些区别，企业需要适应不同的审评程序等。

针对中外不同国家药品审评和使用方面的差异，华领医药 （02552.HK） 创始人、董事长、首席执行官陈力博士深有感触。他在上述会议期间举例称，“我们在美国和中国两个地区开展多格列艾汀临床研究时发现，中美的用药习惯方面存在差异，美国的病人希望两个药砸成一片。作为新药研发企业，我们需要考虑到这项差异，目前华领医药专门设计了二代针对美国患者的葡萄糖激酶化合物，这个产品一天一次，且有新的化学结构。”

“ 中国医药要发展，必须要全球创新。 但走出去不仅需要较大的投入，而且需要坚定。产品出海是双向的，会面临被挑剔的过程，所以项目是否有足够的吸引力，都是需要考虑的。对于企业来说，需要不断提高自身研发项目的质量和创新性。”丁列明称。

醴泽资本管理合伙人李凯军则从投资人的角度分享了自己的观点。他在上述大会期间接受媒体采访时表示，“我们将来要投的创新型企业一定是全球性创新的企业，否则它在整个产业链中不会创造足够的价值，去支撑它的估值，获得更多的资金，谋求长远的发展。在这种大趋势下，我们所说的出海，对大型企业来讲是去海外建厂、占领产品市场，对创新企业来讲是和跨国企业合作，在发达市场进行临床开发和市场开发，或者是被大型商业性企业并购。”

除了产品本身的质量外，百济神州总裁、首席运营官吴晓滨在上述大会期间则分享了百济神州在海外商业化方面的经验。他提到，中国药企走出去以后，都面临一个共同的问题，即用什么人，百济神州选择聘用当地人。

“我们直接聘用当地业内有丰富工作经验的人才，以此来组建我们的团队，他们很熟悉当地的情况，拥有长期累积的资源网络，既能帮助我们进一步发掘人才，其次在业务开展上也会更顺利，不存在任何壁垒，也没有重新认知的过程。”吴晓滨表示。

眼下，越来越多中国创新药企业也在寻求美国之外的海外市场，以寻找更大的出海“确定性”。

生物医药发展较为成熟的欧美市场一直是中国创新药企业“出海”的首选。不过， 随着“一带一路”等相关政策的推进与支持，东南亚市场正逐渐成为药企“出海”的热门地。

2022年，中国医药外包 （CXO） 行业龙头药明康德 （603259.SH；02359.HK） 、药明生物 （02269.HK） 、金斯瑞生物 （01548.HK） 、科兴生物 （SVA.US） 等纷纷在新加坡投资建厂或设立研发、商业总部，其中部分项目的投资金额甚至高达百亿元人民币。今年3月底，君实生物 （688180.SH；01877.HK） 宣布与康哲药业 （00867.HK） 控股子公司康联达在新加坡设立合资公司，在东南亚九国合作开发、商业化PD-1抑制剂特瑞普利单抗 （商品名：拓益） 。

“ 虽然中国企业出海很不容易，但现在正是中国医药企业扬帆出海最好的时机。 ”阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊在上述会议期间接受时代财经等媒体采访时表示，“中国创新药出海可能分几拨，药品质量好又有资本支持的，可以直接往欧美市场去竞争；药物质量好但暂时缺少资本支持的，可以去发展中国家；聚焦仿制药的，如果能跟印度竞争质优价廉，不仅发展中国家需要，发达国家也需要。”

本文来自微信公众号： 时代财经APP （ID：tf-app） ，作者：文若楠，编辑：温斯婷