被玷污的“世界药房”还能续写传奇吗？

以药品买得起著称的印度制药业一直被誉为“世界药房”，目前市场规模达到500亿美元，占据全球药品供应链20%以上份额。

“复制不走样”曾让印度仿制药赢得全球广泛认可，但最近一两年频频出现的伪劣药品丑闻完全玷污了这个“世界药房”的名声。不时出现的质量问题让印度制药商经常遭遇美欧国家的警告信，甚至因出口致命伪劣药物而受到国际审查。即便在印度国内，很多医生对本土产仿制药质量也缺乏信任。

印度仿制药到底出了什么问题？印度政府如何挽回“世界药房”的声誉？国际市场对印度制药业能否重拾信心？

辉煌的背后

印度是全球第三大药品生产国，仿制药、散装药、疫苗、合同研究和制造、生物仿制药和生物制剂是印度制药行业的主要部分。其中，仿制药在印度制药业中占据最重要地位，印度排名前列的大制药公司都生产和出口仿制药。根据印度品牌资产基金会的研究，作为世界最大的仿制药供应国，印度满足了全球超过50%的疫苗总需求，联合国儿童紧急基金每年30%的需求，美国40%的仿制药消费，英国25%的药品消费、非洲50%的药品需求以及全球60%的抗逆转录病毒药物 （Anti-retroviral drugs） 供应。据官方说法， 印度目前生产的仿制药种类达6万种，涵盖60多个治疗类别，这个数字远远高于世界任何国家。

谈及仿制药，不得不解释一下与之相关的另一个概念——专利药。专利药是全球最先提出申请并获得专利保护的药品，一般有20年保护期，其他企业不得仿制。仿制药也被称为非专利药，它指的是专利药过了保护期后其他企业仿制的药品。仿制药概念起源于美国，在原厂专利药到期后，任何制药商只需向美国食品药物监督管理局 （FDA） 证明自己的产品与原药生物活性相当即可仿制。同专利药相比，仿制药在剂量、安全性、效力、作用、质量以及适应症上完全相同， 但平均价格只有专利药的20%～40%，个别品种甚至相差10倍以上。

由于印度制药成本远远低于美欧国家，凭借低成本制造、雄厚技术、大量懂英语的合格技术人员以及高质量产品，印度制药厂商总是能够从国际大制药公司获得大量外包生产合约。而且，按照规定，经FDA批准上市的药品，在印度上市时无需再做临床试验。只要印度制药厂能确保“复制不走样”，做出和在美国上市的药品同样的产品，经过印度药品管理总局 （DCGI） 测试，认定两种产品成分一致后，药品就能在印度合法上市。因此，一种新药在美国上市9个月后，印度的同类仿制药就可投产并进入市场，价廉物美的印度仿制药由此成为世界各地的抢手货。

埋下祸根

凭借高超的“复制不走样”技术，印度制药企业得以不断发展壮大。为了帮助制药公司在国内外市场获得更高占有率，印度政府在制药许可、制造标准以及营销等方面都给予企业诸多便利。宽松的政策非常有利于制药业发展，最终，在印度形成了一个由3000多家制药公司和11000多家药厂组成的庞大网络，不过其代价是，印度制药行业监管薄弱，政府没有制定强有力的法规约束制药商。

弊病一：大公司通过外包制药逃避惩罚。

按照规定，印度制药公司可以自行生产药品，也可以拥有简单的营销许可证，并在外包或第三方基础上制造所有产品。据报道，在目前印度上万家药厂中，只有300家从事销售产品，其余都是第三方制造商。由此，一些销售自己品牌的大制药公司往往通过第三方或者合同生产商以最廉价的价格生产药品，并仅凭品牌名称就能以高价出售。大多数情况下，同一家第三方制造商会为多家制药公司生产同一种药品。当药物不合格时，被依法起诉的是第三方制药商，而不是销售公司。也因此， 大公司往往会通过将责任推卸给第三方生产商来逃避惩罚，同时继续享受其标准质量品牌的地位。

弊病二：多样质量控制标准。

按理说同种仿制药质量应该是一致的，因为标准只有一个。然而，印度仿制药生产商却可以依据良好生产规范 （GMP） 的三种质量标准进行选择：按照FDA标准制定的严格监管市场的GMP属于最高质量标准，适用于希望将仿制药出口到欧盟、美国、日本、加拿大、澳大利亚等发达国家的制造商；按照世界卫生组织标准制定的GMP软监管市场标准属于第二级别，适用于将药品出口到东南亚国家、中东国家和一些非洲国家的制造商；第三级别规定只要达到国内GMF公认的“稀释”质量标准即可，适用于面向国内销售和向包括冈比亚、尼日利亚等非洲监管薄弱的欠发达国家出口仿制药的制药商。

由于第三级别的质量标准最低，仿制药出现的问题也最多。 印度向冈比亚等国出口的止咳糖浆导致大量婴儿死亡事件便是例证。彭博社资深记者珀拉德在一篇报道中称，发展中国家是印度仿制药出口的重要目的地，而那些对药品监管薄弱的国家往往就成为制药商推销不合格且致命药品的受害国。

而去年全印医生拒绝执行政府强制性为病人开仿制药处方的命令，则从另一角度折射了印度仿制药的质量问题。印度私人医院医生在为病人开处方时大多偏向品牌药，虽然这种由大公司生产贴有品牌的药品本质上也属于仿制药，但品牌药通常经过测试和质量控制，价格比普通仿制药贵30%～80%。

印度政府希望通过用强制仿制药处方来减轻病人的经济压力，然而医生 （甚至患者） 对印度仿制药却信心不足。原因在于，药监部门对仿制药版本的药物数量和其中允许的杂质缺乏严格监管要求，导致印度普通仿制药质量参差不齐。

据报道，中央药品标准控制组织 （Central Drugs Standard Control Organization，CDSCO） 2023年7月对1306个仿制药品样本的检测表明，有3.9%不符合质量标准。因此，印度医生认定，在确信仿制药具有统一质量之前，只能选择他们认为对病人最为负责的应对方式。

弊病三：监管机构多重且高度分散。

据报道，目前印度中央和邦一级的制药监管机构多达36个，它们经常各行其是。大多数药品的国内生产都是由各邦药品监管机构而不是中央监管机构颁发许可证。因此，各邦制药商生产的药品质量差别很大且可以在全国各地销售。一旦发现不合格药品，任何邦一级药监部门都可以向制药生产公司发送通知，然而诸如暂停生产或取消制造许可证等惩罚性措施只能由肇事公司所在地执行，因此最终往往是不了了之。

除了上述问题，缺乏重视质量的企业文化、忽视保证质量的诚信品格以及监管人员培训不足，也是导致“非标准质量药品” （印度对不合格药品的委婉说法） 数量增多的原因。针对企业生产人员、高层管理者普遍接受较低标准药品，时任印度医药联盟秘书长沙阿曾经表示， “作为一种质量文化，即便产品只达到八成标准，我们也会接受。这不是制药科技的系统性问题，这是企业文化。”

事故频发

长期以来，印度一直为其制药业的成功感到自豪和沾沾自喜，以至于很多制药商忽视了在保证药品质量方面企业应对消费者所承担的责任。

早在十多年前，昔日的制药业明星企业兰伯西公司 （Ranbaxy Laboratories） 就曾上演过一段轰动一时的造假风波。当时，FDA接到举报，称兰伯西生产的仿制药立普妥可能含有微小的玻璃碎片，由此开启了对该公司药品质量的调查，最终兰伯西公司因为伪造数据、药物掺假等数项指控于2014年倒闭。

不幸的是，印度许多制药公司似乎并没有以此为鉴。不仅一些小制药厂使用低技能劳动力、低成本制药材料、低级生产设备以及假数据制造药品，不少印度大制药公司也经常以违规方式作业，难怪不少印度制药公司在接受FDA现场检查后，经常会收到提及诸如“在不卫生条件下包装药物”“没有适当程序防止污染”“标签不合格”等内容的警告信。

去年，FDA曾经向印度排名第3位的制药巨头西普拉 （Cipla） 发出警告，“贵公司严重违反了成品药品的现行良好制造规范 （CGMP） 法规。由于生产、加工、包装或保存方法、设施或控制措施不符合CGMP，贵公司药品被掺假”。

总部在古吉拉特邦艾哈迈达巴德的因塔斯 （Intas） 制药公司是一家拥有22个制造工厂的印度跨国制药公司，其中17个工厂在印度。2022年11月，FDA检查员在对位于其总部的一家工厂进行检查时，发现数百个装满碎片文件的垃圾袋被扔进了一辆垃圾车。随后，检查员注意到该制药公司似乎是在系统地掩盖工厂的质量问题。尽管因塔斯生产的癌症治疗药物顺铂 （cisplatin） 约占美国市场需求量的一半，FDA最终还是宣布禁止进口其生产的药品。

在被揭露出来的印度制药丑闻中，最令印度政府震惊的当属世卫组织将印度生产的止咳糖浆与冈比亚儿童的死亡联系起来。世卫组织公报明确称，由印度梅登制药公司 （Maiden Pharmaceuticals） 生产的4种止咳糖浆与66名冈比亚儿童的死亡有关。实验室分析证实，这些止咳糖浆含有可能对人体有毒的污染物，导致儿童在服用后出现急性肾损伤。

续写传奇？

冈比亚止咳糖浆事件无疑给印度政府和制药公司敲响了警钟。印度卫生部官员强调，“我们是世界的药房，我们想向所有人保证，印度是‘世界优质药房’”。印度制药商也在反思，“优先考虑患者安全和产品质量是制药商的首要目标， 质量应该作为一种文化来吸收，贯穿供应链以及链条上的所有人员 ”。为恢复国内外消费者对“世界药房”的信心，巩固印度作为值得信赖的优质药品制造国地位，印度政府在大力打击虚假和不合格药品的同时，开启了对制药业全面认真整改和药品监管改革。

——整理全国制药公司数据以提高透明度。卫生部下令要求所有邦一级药品监管部门整理其管辖范围内的制药厂数据，其中包括制造地点、年营业额、相关药品制造、进出口药品配方类型等信息。制药公司还被要求分享从欧洲药品管理局、FDA、日本药监局等国外其他监管机构获得的国际批准信息。如果制药公司从事药品出口，必须分享进口国名称、其在国外单位的详细信息，以及是否持有世界卫生组织的良好制造实践证书。

——对制药公司进行突击检查。此举旨在确保企业严格遵守良好制造规范 （GMP） ，未能通过药物质量检查的公司将被禁止制造药品。据报道，自2022年12月以来，印度在突击检查中已经发现162家制药厂“没有对进货原材料进行检测”。印度the print 网站报道称，酿成冈比亚止咳糖浆问题的并非假药，而是其配方中使用的制药原材料活性药物成分 （API） 的质量问题。此外，中央药品标准控制组织开始以平均每月1000多次的频率对制药公司生产的药品进行样本测试，质量差或不合格的药物都会被要求从市场上召回。据称该行动已经出现明显效果，“非标准质量”药物的数量目前已经有所下降。

——-修订药企良好制造规范，强制要求企业在规定时间内合规并执行与全球标准统一的质量标准。2024年初，印度卫生部公布了修订了GMP规则， GMP一词已被“良好制造规范和药品场所、工厂和设备的要求”所取代。根据新规则，印度制药公司今年必须达到新的制造标准，制药商必须对药品质量负责，公司只有在获得成分测试的“满意结果”后才能销售成品。卫生部官员表示，修改GMP概念的目的是跟上快速变化的制造和质量领域潮流，这将使印度的GMP符合全球标准，特别是与世界卫生组织的标准一致，确保印度生产的药品质量全球可接受。

——统一药品监管体系问题被提上日程。多重的印度药监管理体系已经困恼印度多年，缺乏统一性的监管导致法规执行不力。例如，在印度每年有超过10万个药物样本接受测试，但对于需要采集哪些类型的样本，市场监督中却没有统一的数据库。为扭转多头管理造成的监管不力，卫生部已经起草方案，强调需要统一印度生产药品的文件以及实施基于档案的批准程序，以确保一致的质量和安全。印度专家指出，建立一个强大的药物监管体系将提高印度制药行业的声誉，并鼓励关键参与者以更低的价格开发新药。

——启动数字化平台监测制药业相关部门。据报道，由中央药物标准控制组织负责建造的综合数据库平台Sugam已经上线，该数据库涉及各邦药监部门颁发的各种许可证、药物制造商、生产基地以及药物配方等，目前70%的许可和监管流程都可以在该平台上以数字方式完成。未来印度药品管理总局将会利用Sugam平台上的数据对中央药物标准控制组织的每个部门进行监测，并建立问责制。

尽管被药品质量问题困扰，印度制药业依然在增长的轨道上坚实前进。据印度《经济时报》近日报道，2023～2024财年印度制药出口同比增长9.67%，达到279亿美元，而印度对美国制药出口则呈两位数增长。该报在分析印度制药对美国出口激增的原因时称，这一方面与美国对印度的新药生产许可批准速度加快有关，另一方面则因为FDA在新冠大流行后恢复对印度药企现场检查，更多印度公司获得产品授权，并迅速将药品引入美国市场。印度药品出口促进委员会主席维拉马尼说，这表明“印度药品的全球接受度仍然是积极的。我们有足够信心让印度制药业规模到2030年达到1300亿美元”。

鉴于印度将继续成为美国药品的主要供应国，而印度目前拥有的在美国境外被FDA批准的制药企业高达670家， FDA宣布未来将会加强对印度制药业的审查，通过确保印度药品制造符合国际标准来防止不合规产品带来的健康风险。

业界人士指出， FDA加强审查对印度制药业既是挑战，也是机会： 一方面，印度制药公司必须驾驭日益增强的监管格局；另一方面，通过始终如一地达到国际质量标准，印度制药业在全球舞台上的声誉将会进一步提高，并续写印度作为“世界药房”的传奇。

本文来自微信公众号： 瞭望智库（ID：zhczyj） ，作者：唐璐，编辑：蒲海燕