科技猎本文来自微信公众号： 经济观察报 （ID：eeo-com-cn） ，作者：张英，题图来自：unsplash
北京的王大爷患有高血压多年，2024年11月，在换药后，他明显感到血压升高、身体不适。为了控制病情，医生给他加了一种新药，但这款药对王大爷的症状仍然无效。
王大爷的症状现在没有得到解决，医生也难以解释清楚原因。但对两款药的疗效，王大爷的追问只能止步于此。
其实，对药物缺乏疗效的问题，医生们大多也没有向有关部门报告的习惯。多位医生告诉经济观察报，在临床上遇到过个别药品缺乏疗效的情况，一般是即时采取补救措施，但从未向国家不良反应监测中心上报过相关数据。原因在于， 医生们认为，药品疗效缺陷不属于不良反应范畴。
中国自1998年正式建立药品不良反应报告制度以来，目前已建成覆盖全国的国家药品不良反应监测系统，药企、医疗机构和各地药监部门可通过该系统上报不良反应数据。不过， 药物疗效问题并不在该系统监测范畴。
2019年，新修订的《中华人民共和国药品管理法》提出要建立药物警戒制度。药物警戒制度是对药物不良反应制度的延伸。在国际上，药物警戒的范围不仅包括不良反应，还包括缺乏疗效、药物过量等。
目前中国的药物警戒制度仍在逐步推进和完善中，从已落地政策看，药物缺乏疗效尚未被包含在药物警戒范围内。
在集采成为中国药品重要供应机制的当下，中标药物正在被全国各地患者大规模使用，有必要对中标药品的疗效和安全性进行全面监测。
从全球来看，在过去十多年间，不乏通过了一致性评价的仿制药被要求退市，其中有几款药物的退市正是因其被患者发现了疗效不足问题。
当医生怀疑一款药物无效
长期以来，当患者和医生怀疑一款药物缺乏疗效时，一般会归因于患者个体差异、用药错误等。很少有人将这些问题向药品监管部门报告。
重庆某三级医院一位主治医师介绍，近一两年来，在注射用阿莫西林钠克拉维酸钾集采后，他所在科室感觉药效出现了一些变化，但药效问题不属于药物不良反应，科室未曾上报。
“我们跟药剂科提过疗效问题，尤其是在他们给每个科室划集采任务时，但没有后续。”他所在科室做的选择是，在病情复杂的腹腔手术后不再使用注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，只在体表感染的患者身上使用。
浙江某三甲医院一位科室主任回忆，科室曾遇到患者使用某款抗生素后起效太慢，需要用一周多才能达到原研药两三天的效果，长期使用抗生素导致患者患病部位出现了霉菌， 当时医生即刻进行了治疗处理，但不会上报 。
北京某三甲医院一位副主任医师也表示，从未上报过药物疗效和安全性方面的问题。 他曾遇到一款治疗前列腺增生的药物疗效欠佳，他的解决办法是换药。 他认为，反馈这些问题对医生而言是一种麻烦，且无奖励，“干嘛给自己找麻烦呢”？
除了以上原因外，也有医生提出，很多时候难以判定药物是否真的缺乏疗效。
南京一位麻醉医生说，确实有个别药品的使用量与以往相比存在差异，不过一方面未进行客观统计和分析，可能是主观感觉，另一方面一台全身麻醉所需的药物有多种，用量也受到许多因素影响，不足以判断是哪种药物疗效不佳。
北京某三甲医院一位主管药师也持类似观点。“药物无效或者劣效有很多原因，可能是质量问题、诊断问题、患者个体差异、使用方法有误等多方面的可能，情况很复杂，对发现者的要求很高。”他介绍，上市后药物的药物警戒工作重点在于不良反应和药品质量，质量问题也是侧重于发现对患者造成的伤害。
不过，这位药师也表示， 可以考虑上报药物无效，但这些报告必须积累足够数据才有意义。 “单个患者出现药物无效或者效果不佳的原因很复杂，需要对相当数量的患者的数据统计才能得出最终结论。评价药物，不可能要求100%有效才能上市。抗菌药物要求高，可能90%以上有效才可以，抗肿瘤药物有效率就低得多了。所以是药物跟药物比，有效率相当或者疗效更好就行”。
药物警戒不仅是安全性
在药物问题的临床反馈上，不仅医生和药师们认为疗效问题不属于药物警戒范畴，药企也持这样的观点。
一家CRO公司 （医药研发合同外包服务机构） 药物警戒业务负责人认为， 药物警戒是对安全性进行监测，至于疗效问题，一般是通过上市前临床试验和上市后药监部门对生产过程的监管来保障。
上述看法符合中国现有法规对药物警戒的定义。2021年中国颁布的《药物警戒质量管理规范》提出，药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。
这一定义与世界卫生组织 （WHO） 在2002年提出的药物警戒 （pharmacovigilance） 概念有一定差异。WHO的定义是：药物警戒是指发现、评估、理解和预防不良反应或者任何其他与药物相关问题的科学和活动。除了不良反应外，还包括药品疗效缺乏、假冒或劣质药品、药物误用或滥用等问题。
WHO认为，所有药物在获准使用之前，都要通过临床试验进行严格的安全性和有效性测试。然而，临床试验过程涉及的是短时间内对相对较少的筛选出来的个体进行的研究，但药物的某些副作用可能只在异质人群 （包括患有并发疾病的人） 长期使用这些产品后才会出现。
除WHO的规定外，中国在2017年加入的国际人用药品注册技术协调会 （ICH） 也要求报告药物缺乏疗效的情况。
中国国家药品监督管理局药品评价中心主任药师王丹等人在2024年发表的文章中表示，《药物警戒质量管理规范》中要求报告的药物不良反应范围较此前扩大了，但其覆盖的广度与WHO、ICH相比还存在较大差距。
一位曾在药监系统工作过的资深人士认为，药品无效是最大的不良反应，应该上报。
不过，这并不符合药监系统许多工作人员的认知。2月19日，北京市药品监督管理局工作人员对经济观察报表示，药物疗效问题不属于药物不良反应报告范畴。在国家药监局近年公布的药品不良反应监测报告 （仍是药物警戒机制主要的信息集） 中，也未见药物疗效字样。
王丹等人在上述文章中说，一些药品问题 （如缺乏疗效、用药错误、药物滥用） 可能涉及不同行政部门或技术单位，为我国药物警戒范围的界定带来挑战。他们认为，虽然现阶段无法将所有药品问题纳入警戒范畴，但本着以人为本的理念，我国药物警戒的警戒范围将随着法律制度的健全进一步完善。
曾有仿制药因缺乏疗效退市
在一些国家，对药物疗效问题的报告曾经促成相关药物的退市。
据经济观察报统计， 在过去15年间，至少有3款仿制药因疗效缺乏而被要求退市。监管部门对这些已上市药物疗效的调查均起源于患者报告。
2012年，美国食品药品监督管理局 （FDA） 要求全球知名的仿制药企梯瓦制药公司 （Teva） 和益邦制药公司 （Impax） 暂停销售抑郁症药物Budeprion XL300。
Budeprion XL300是Wellbutrin XL的仿制药，于2006年获FDA批准上市，上市后不久即被媒体报道，部分长期服用Wellbutrin XL的患者在不知情的情况下被医生换药，这些患者在服用Budeprion XL300一段时间后出现抑郁症复发。
由于此前批准Budeprion XL300上市是基于其150毫克剂量的一致性评价数据，因此FDA要求梯瓦和益邦公司对300毫克剂量补做一致性评价试验，且研究应包含那些换药后报告Budeprion XL300疗效不足的患者。
2011年，梯瓦和益邦公司称无法招募到足够量的患者，决定终止研究。此后，FDA赞助的一项一致性评价试验显示，Budeprion XL300的药效未达到原研药同剂量的疗效。
2016年，FDA又提出撤销两款治疗注意力缺陷多动障碍药物的上市许可。
Mallinckrodt与Kudco公司仿制的盐酸哌甲酯缓释片分别于2012年和2013年获批，获批时均通过一致性评价试验。获批后不久，FDA不良事件报告系统 （FAERS） 便开始收到患者发出的疗效不佳报告。2013年5月至2014年6月，FAERS系统共分别收到近200份和100多份有关这两款药物的疗效不足报告。
相比于这两款药的总体使用量而言，这些报告量占比微不足道，但FDA发现，这两款药物的投诉数量远远高于原研药和其他品牌的同款仿制药。
FDA随后开展了调查，这些调查包括：对收到的不良事件报告进行评估；审查上市申请时的数据；在实验室对两款药物的稳定性和溶解度进行测试；与医生、药师、化学家等进行跨学科讨论。
在这一事件中，FDA不仅对上述两款药物作出了退市要求，还调整了这类药物的一致性评价试验指导建议。FDA在公告中说：“除了上市前进行的测试外，在药物上市后，FDA还会定期评估有关药物不等效的报告。有时，此类报告可能促使我们开发新的科学方法来重新评估等效性。”
谁来上报疗效
值得注意的是， 上述因疗效问题被责令退市的药物，被调查均源于患者的上报。
FDA为患者提供了一个自主报告平台——MedWatch。该平台填报便利，不要求患者必须提供用法用量、用药起止时间、合并用药物等信息。上报后，FDA工作人员会将信息录入不良事件报告系统 （FAERS） 数据库，药物缺乏疗效会被归入一个代号为DI （Drug Ineffective） 的类别，此后再对收集到的数据集中分析。对于FDA来说，MedWatch的作用是发现信号，并不需要通过它立即论断某款药物是否无效。
中国的《药品不良反应报告和监测管理办法》也鼓励公民报告药品不良反应，不过个人无法自行在系统上填报数据。个人发现新的或者严重的药品不良反应，可以向经治医师报告，也可以向药品生产、经营企业或者当地的药品不良反应监测机构报告，必要时提供相关的病历资料。
国家药监局发布的《国家药品不良反应监测2023年度报告》显示，收到的241.9万份“药品不良反应/事件报告表”中来自医疗机构的报告占90.1%、来自经营企业的报告占6.3%、来自药监系统的占3.5%、来自其他报告者占0.1%。 尽管目前这些报告内容不包含药物疗效问题，但从中可看出患者在当前的报告机制中一定程度上被忽视了。
通过医生和药企上报，不能完全反映患者遇到的问题。据经济观察报了解，许多医生碍于报告的繁琐程序不愿意进行不良反应报告。一位药企高管也表示，所在公司收到过患者的不良反应电话，但由于患者在电话中难以提供完整数据，很难作为有效记录上报。
（本报记者任晓宁对此文亦有贡献）
本文来自微信公众号： 经济观察报 （ID：eeo-com-cn） ，作者：张英