数药智能 TFUS联合BCI（脑机接口）技术在神经系统中的应用

“元宇宙”是利用 科技 手段进行链接与创造的，与现实世界映射并交互的虚拟世界，在元宇宙里，体验者的“五感”都可以得到实现。

随着脑机接口（BCI Brain-computer interface）在技术上的不断突破，现在已经可以把人的简单的想法输出来控制轮椅、机器人、机械手。BCI在经脑获取大脑信号进行分析后达到治疗各种疾病的目的。

正如很多科幻电影的爱好者对“脑机接口”这种“黑科技”一定不陌生一样。

《阿凡达》中男主是来自地球的人类战士，当他进入睡眠舱之后，科研人员通过计算机技术解读男主的大脑信息，利用脑机接口技术将人类的意识转移至这个克隆人中；在《黑客帝国》中，主人公尼奥可以通过脖颈上植入的电极，即时将武术技能下载到大脑中，仅仅几秒钟，他便成为了跆拳道大师，轻而易举地打倒了追杀他的人；以上这样的情节看似天方夜谭，但也许真的可能成为现实。

来源：电影《阿凡达》

“脑机接口”这一话题在近年成为热点。今天我们就（经颅聚焦超声刺激）TFUS联合BCI技术在神经系统中的应用展开详细的描述，看看脑机接口技术在医疗专业领域究竟会发挥着哪些作用？

01 TFUS的基本概述

那么什么是TFUS？经颅聚焦超声刺激（TFUS transcranial focused ultrasound stimulation）旨在通过传递聚焦超声束来调节神经活动大脑中的一个小目标区域调节神经活动【1】，属于BCI经颅非侵入型的新技术（non-invasive brain stimulation NIBS）。因为它具有比已建立的非侵入性刺激技术好得多的空间分辨率，并且能够到达深部脑区域。具有安全、精准的特性，是目前研发治疗技术的热点之一。

02 什么是BCI

简单的说就是大脑与外界直接进行信息通讯的方式（计算机对大脑的信息解码、编码进行信息的调控）。随着数字网络的飞速发展，BCI是人机交互（HCI human-computer interface）的最新进展。BCI实现了外部软件应用程序和人脑之间直接生成的命令（主动BCI），或者主体和机器之间的通信，从而为用户带来无缝和有益的体验（被动BCI）。在BCI应用程序的帮助下，大脑可以与机械设备无缝交互，被认为是一项快速发展的技术，尤其有益于人工智能和计算智能等领域。

数药智能专注于脑神经科学领域，为脑神经疾病诊治提供数字疗法解决方案，在脑机接口领域发挥自身优势通过软件应用开放平台助力研究脑机接口的企业或科研单位更加快速落地应用及 商业 成果转化。

03 什么是超声US

超声是指超出人耳听力的高频声波。频率超过20000次/s或Hz。它具有与一般声音共同的物理性质，如以纵波的方式和一定的速度在空气、水、和实质性介质中传导（声波在人体软组织传播速度平均1540m/s）。当它遇到障碍物可因反射产生回声，还可被介质吸收和衰减。超声具有良好的方向性，能够成束发射、直线传导、安全性高。依据超声波强度大小可分为高强度超声及低强度超声。超声也是作为一种非侵入性的大脑调控技术，具有无创安全、聚焦区域精准、穿透部位深、易兼容神经影像同步记录的优势。在医学诊断用的超声频率很高，一般为2-10兆赫（MHz，相当于106Hz）的高频超声。频率越高即波长越短，对组织结构分辨越强。超声的这一重要的特性用于判断器官的内部结构和肿物的物理性质。TFUS作为一种非侵入性的大脑调控技术，具有无创安全、聚焦区域精准、穿透部位深、易兼容神经影像同步记录的优势。TFUS能够调节特定大脑区域的神经活动，具有作为非侵入性计算机-大脑接口的潜在作用。TFUS结合BCI技术的使用，将大脑功能转换为生成计算机命令，一项基于fuss的TFUS在不同物种（即人类和大鼠）的大脑之间，非侵入性地建立功能链接的可行性研究中，研究者成功创建了脑机接口BBI(brain-to-brain interface )【2】，要比经颅磁刺激（TMS Transcranial Magnetic Stimulation）和经颅直流电刺激（Transcranial direct Current Stimulation）安全性和精准性更高。简单的说经颅非侵入的TFUS通过BCI神经调节目标区域并给予干预治疗，安全性更高。

04 TFUS联合BCI临床上应用的优势

TFUS临床应用精准性高，因为它可以很容易地与神经成像方式结合，如功能性磁共振成像（fMRI Functional magnetic resonance imaging）和脑电图（EEG electroencephalography）而不干扰记录，因为它应用声波而不是电场或磁场【3】。尤其是磁共振引导的聚焦超声刺激（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS），结合了操作无创性和聚焦性（超声波具有成束传输的特点）。在脑功能调控方面，TFUS也显示出诱导神经可塑性的潜能，也为脑功能疾病的治疗提供了新思路。TFUS 技术凭借其无创安全、聚焦区域精准（毫米级）、穿透部位深（可深达脑内部核团）、易兼容神经影像同步记录的优势成为一种新兴的神经调控手段。

05 超声神经调节机制

根据US频率越高即波长越短，对组织结构分辨越强，但穿透性的能力越弱，反之频率越低穿透性的能力越强。对于不同的疾病什么时候用高频US？什么时候用低频US？高强度US和低强度US又如何应用（在单位时间内通过垂直于声波传导方向的面积上的平均能量）？因此在治疗中根据不同疾病通过BCI获取信号选择应用低频或高频来制定治疗方案。超声会对人体组织轻微的发热；高频时发热会越厉害，使人体细胞内水分子被烧，周围组织遭到破坏，利用这个特点使用高频可以对病变组织消融，小功率的超声波却对人体有益，比如有人轻轻的捶背可以通经活络，感觉很舒服，但重击时就会感到疼痛了。

再比如帕金森震颤的冻结步态、行动迟缓、疼痛感觉、认知障碍等应用，通过BCI联合TFUS进行治疗均是一个挑战性研究。对于不同的疾病什么时候用高频US？什么时候用低频US？高强度US和低强度US又如何应用？依据超声波强度大小可分为高强度超声及低强度超声。高强度超声的峰值功率可大于1000 W/c㎡。低强度超声的功率范围通常为30～500mW/c㎡。高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）主要产生组织消融作用，该作用主要依赖于刺激频率。中频超声刺激主要产生热消融效应，而低频超声则借由空化效应实现组织毁损。低强度聚焦超声刺激（low-intensity focused ultrasound stimulation，LIFUS）则利用能量仅为HIFU万分之一的超声的生物学效应，实现对神经元和神经环路的刺激和调控。既往动物实验结果提示，LIFUS可改变啮齿类动物海马组织细胞的电位活动，刺激神经元再生。LIFUS因其不利用超声热效应，几乎不引起靶区内局部温度升高，故相较于HIFU具有更高的安全性。现有的人脑研究显示LIFUS是安全的。2018年的一项研究，对小鼠的研究和豚鼠已经表明，tFUS可以引起显著的听觉激活。在2020年人们发现，在正在进行的alpha振荡的特定阶段进行视觉刺激，可以通过重新激活其内容来改善工作记忆的表现。另一项临床研究表明，视听伽马刺激可以改善阿尔茨海默病小鼠模型中的tau蛋白病理，从而改善认知功能（Martorell等人，2019年）。综上所述，这些结果表明，适应持续大脑活动的感官刺激可能成为治疗各种神经和精神疾病的有力工具。因此聚焦深部靶点的特性，正在成为基础和临床研究的热点之一。超声的频率也分为高频、低频。高频率＞20kHz的机械波，在特定介质长距离传播而能量衰减很少，早已广泛用于医学诊断和治疗。聚焦超声刺激（focused ultrasound stimulation，FUS）以及MRgFUS还能对机体深部更加精确的靶点进行刺激并实时监控治疗过程且能量衰减很少，早已广泛用于医学诊断和治疗【4】。

总体来说：TFUS联合BCI精准定位促进神经递质的功能改善由神经递质异常所致的各种疾病，比如注意缺陷多动障碍（ADHD），帕金森综合症（PD）、阿尔兹海默症（AD）、抑郁症（MDD）等。由于纳米气泡是在大于100mW/c㎡的强度下形成的，因此必须确认在标准神经调节方案中使用的强度下微气泡或纳米气泡的产生。神经突触之间的神经递质释放—囊泡通过胞吐作用（exocytosis）的过程释放其内容，在钙离子进入末稍后的0.2ms内发生。有一项应用TFUS的研究对大鼠海马区域进行刺激，并记录局部场电位。果显示：TFUS可以改变大鼠海马区域神经元活动的局部场电位的功率谱，随着超声刺激功率增大，δ、θ、α、β和γ频段的局部场电位的功率也随之增加；此外，该研究还发现低强度超声刺激可以调节大鼠海马的γ振荡（γ幅度被δ、θ和α相位所调制），大鼠海马区域的神经元振荡的相位振幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）也可以被低强度聚焦超声改变并且PAC指数随着超声功率的增加而有所增加。对于海马的工作记忆功能有帮助。

06 TFUS治疗哪些疾病

目前已经成熟的BCI技术如基于脑深部电刺激的脑起搏器，已用于治疗帕金森病、特发性震颤、强迫症、肌张力障碍、癫痫、卒中、抑郁症、孤独症等多种神经疾病，有助于患者重新感受到愉悦与幸福。最新的TFUS更优于脑深部电刺激。

主要治疗疾病有：

1、原发性震颤（essential tremor ET）。FDA已在2016年批准tFUS技术用于治疗难治性特发性震颤（essential tremor ET）；

2、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）。2020年德克萨斯大学Bhavya R Shah的研究《Advanced MRI techniques for transcranial high intensity focused ultrasound targeting 》提出目前FDA批准用于原发性震颤和震颤主导的帕金森病，基于地标的腹侧中间核靶向技术，并展示与磁共振引导的高强度聚焦超声和深部脑刺激相关的新兴成像技术的作用【5】。

3、抑郁症（major depressive disorder，MDD）的发病机制与海马体积减小、海马细胞再生减少以及海马中的脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平降低有关。LIFUS可刺激活体小鼠海马，促小鼠海马齿状回细胞增殖，及促进新生细胞生成，使海马组织内部的BDNF水平升高。另外，TFUS能够无创、可逆、局部地开放血脑屏障内皮细胞的紧密连接，增强胞吞作用，打开细胞旁路途径，改善血脑屏障（BBB）的通透性，因此与微泡载药技术联合有利于靶向药物到达指定脑区，改善抑郁症状。

4、神经性疼痛（neuropathic pain NP）

5、癫痫（epilepsy）2016年，CFDA批准了北京品驰医疗的迷走神经刺激脉冲发生器，用于对药物不能有效控制的难治性癫痫患者起到控制癫痫发作的作用临床已应用BCI技术已有10年。

6、难治性强迫症（Obsessive-compulsive disorder OCD），研究结果显示患者的耶鲁-布朗强迫量表评分有逐渐改善，焦虑和抑郁状态也获得一定缓解。

7、阿尔茨海默病的治疗。最近有一项研究报道了利用重复扫描超声（scanning ultrasound，SUS）技术可同时打开阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）转基因啮齿动物模型多处的血脑屏障，清除小鼠脑内的淀粉样蛋白（amyloid-β）斑块，并有效改善小鼠的记忆。

8、在脑肿瘤、脑血管疾病。HIFU（高强度聚焦超声high-intensity focused ultrasound）可将超声波能量聚焦于靶点，使靶点温度瞬时升高，从而杀死靶区内肿瘤细胞或毁损目标核团。

07 TFUS的未来

NIBS的最新进展，特别是闭环应用，正开始转化为与人脑更强大、更具体的非侵入性脑机交互。这些新颖的方法不仅有可能彻底改变人类神经科学，而且为各种神经和精神疾病的有效治疗铺平了道路【6】。NIBS具有较高的时间和空间分辨率且能量可聚焦到深部靶点，一些技术上的创新更让其优势明显：例如超声相控阵技术能够提高时间分辨率而且还降低临床应用成本，以便更好地进行临床推广。一篇标题为《Neuromodulation with transcranial focused ultrasound 》的综述中，讨论了FUS对脑细胞兴奋性的影响机制，考虑了特定刺激参数的影响，并提出了未来工作的方向【6】。低强度TFUS在安全性和空间选择性方面具有明显的优势。该技术被认为在神经退行性疾病和神经精神疾病的治疗中具有广阔的应用前景。总结：TFUS联合BCI技术在神经系统中既可以诊断疾病又可以治疗疾病。

目前脑机接口技术是中华人民共和国国民 经济 和社会发展第十四个五年规划的重点发展的一项关键技术。2022年7月23日世界脑健康日：我国“脑健康行动”启动，把握“机会窗口期”会议中指出脑健康是人类健康的本质，脑资源是新时代创新社会最重要的资源，积极开展“脑健康行动”，共同实现健康中国2030的战略目标。

虽然目前“脑机接口”还处于起步水平，但随着科技发展，未来可应用及商业转化的机遇也在悄然崛起，也许通过“人工智能+软件+硬件”的结合，更多服务于大众的科技型产品就在不远的明天。更多关于脑机接口助力产业升级内容可关注数药智能公众号。

参考文献：

1.丹麦磁共振研究中心，功能和诊断成像和研究中心，丹麦哥本哈根大学医院，丹麦技术大学卫生技术系Cristina Pasquinelli , Lars G. Hanson et.al《Safety of transcranial focused ultrasound stimulation: A systematic review of the state of knowledge from both human and animal studies》Brain Stimulation 12 (2019) 1367-1380.

2.美国波士顿市哈佛医学院布里格姆妇女医院放射科Seung-Schik Yoo，et al《Non-invasive brain-to-brain interface (BBI): establishing functional links between two brains》（2013;8(4):e60410. doi: 10.1371/journal.pone.0060410. Epub 2013 Apr 3.）

3.上海交通大学医学院附属精神卫生中心早期精神病性障碍科翟兆琳，刘登堂《经颅聚焦超声刺激治疗精神障碍的研究现状及展望》综述，上海交通大学学报 医学版,国家自然科学基金 （81371479，81871047)。

4.Tyler WJ, Tufail Y, Finsterwald M, et al. Remote excitation of neuronal circuits using low-intensity, low-frequency ultrasound[J]. PLoS One, 2008, 3(10): e3511.

5.Vol.41 No.1 Jan.2012 首都医科大学宣武医院神经内科李莹萱，林华《经颅聚焦超声刺激的临床研究与应用现状》j.《实用医学杂志》临床新进展， 2018 年第 34 卷第 24 期 2018 Vol.34 No.24（4619-4021）

6.德克萨斯大学西南分校放射科，德克萨斯大学西南分校神经外科，Bhavya R Shah《Advanced MRI techniques for transcranial high intensity focused ultrasound targeting 先进的MRI技术用于经颅高强度聚焦超声定位》（2020 Sep 1;143(9):2664-2672. doi: 10.1093/brain/awaa107.）

7.Khaled Nasr ，David Haslacher ，柏林医学大学，精神病学和神经科学系，临床神经技术实验室和转化神经调节中心《Breaking the boundaries of interacting with the human brain using adaptive closed-loop stimulation》Progress in Neurobiology 216 (2022) 102311

8.2018年斯坦福大学医学院Jan Kubanek等，《Neuromodulation with transcranial focused ultrasound 》， 2018 Feb;44(2):E14. doi: 10.3171/2017.11.FOCUS17621.