Science 发文，高通量蛋白质组学和人工智能的革命 - IT思维

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编译 | 紫罗

最近，研究人员能够从少量血液样本中测量数千种血浆蛋白，这为广泛的数据提供了新的维度，可以增进我们对人类健康的了解。

例如，SomaLogic 公司已经开发出测量 10,000 多种蛋白质的方法，而赛默飞世尔的 Olink 检测方法可以从少至 2 μl 的样本中检测 5400 多种蛋白质。

当这些丰富的数据与来自大型患者群体的其他信息层（例如英国生物库从 50 万名参与者那里获得的基因、健康和生活方式信息）相结合时，我们就会对疾病的根源、衰老过程以及预测个人健康轨迹的潜在能力产生新的见解。

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十多年来，科学家已经开发出预测疾病风险的多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）。PRS 已在不同血统的人群中得到验证，现在开始用于患者指导。这些风险评分通常基于数百种常见（存在于 5% 以上的人口中）单核苷酸多态性 (SNP) 的存在。

但我们知道，患病风险不仅仅反映在常见的 DNA 序列变异中。还有一些罕见和极罕见的基因组变异未被计入风险计算中，例如 DNA 中核苷酸的插入-缺失 (indel) 会产生突变，或者 DNA 排列的变化（而不仅仅是单核苷酸变化）会导致结构变异。此外，蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学谱以及微生物组、免疫组和暴露组（环境暴露）也存在差异。

2000 年，中美英日德法６国宣布人类基因组工作草图绘制完成。已绘制出人体 97% 的基因组，其中 85 %的基因组序列得到了精确测定，包含了人体约 30 亿个碱基对的正确排序。

人类基因组中约有 20,000 个蛋白质编码基因，而人体中却有超过 100,000 种不同的蛋白质，并且由于可变剪接，人体中还存在数十万种蛋白质异构体（变体）。能够检测其中的大部分蛋白质是无假设研究的基础，即努力收集数据并盲目寻找模式，而不是假设存在某些模式然后寻找它们。这种方法与机器学习分析一起，引发了一场理解疾病基础的革命。

最近几项高通量蛋白质组学研究，在器官和全身层面都具有启发意义。三项研究探讨了器官特异性蛋白质动力学。

斯坦福大学研究团队将 5,676 名成年人分为五个独立队列（三组为健康参与者，两组为阿尔茨海默病患者）中筛选出数据，来评估近 5000 种血浆蛋白（并进行了 5 年的随访）。

使用机器学习模型，确定了 11 个器官特有的蛋白质，并通过比较生物年龄和实际年龄得出「器官年龄差距」。大约五分之一的人至少有一个器官是超龄者，因此，器官在生理和功能上都比人的实际年龄大得多，2% 的人有多个器官是超龄者。对于这 11 个器官中的每一个，年龄差距都与死亡风险增加有关。

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论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06802-1

随后的两项研究进一步证实了这一发现。

在哈佛医学院的预印论文中，他们对 53,000 名英国生物样本库（UK Biobank）参与者的约 3000 种血浆蛋白进行了评估。借助机器学习，他们定义了七个器官特异性衰老时钟。吸烟等生活方式因素与所有七个器官的衰老速度加快有关，饮酒也会导致肠道衰老。器官衰老还与许多其他因素有关，包括各种食物、药物和职业。

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论文链接：https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.04.08.24305469v1

第三项研究也是由斯坦福大学进行的，他们检测了 44,000 名 UK Biobank 参与者的 3000 种血浆蛋白，并进一步验证了 11 个器官特异性衰老时钟。与吸烟和饮酒相比，绝经后雌激素替代疗法与大多数器官的衰老速度减慢有关。一个值得注意的发现是，在长达 15 年的随访中，大脑或免疫系统衰老缓慢与生存率提高有关。

论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.07.597771v1

转向全身高通量蛋白质组学，牛津大学团队分析了 45,000 多名 UK Biobank 参与者的近 3000 种血浆蛋白，并在约 4000 名参与者的中国生物库和近 2000 人的芬兰生物库中进行了进一步的交叉验证，每个队列至少进行了 11 年的随访。

204 种蛋白质簇不仅可以准确预测实际年龄，而且还与 18 种慢性疾病有关，包括四种常见癌症、多重疾病和全因死亡率（任何原因导致的死亡）。蛋白质组时钟快速衰老者（蛋白质模式表明衰老速度异常快的个体）患阿尔茨海默病的风险更高，而在蛋白质组时钟缓慢衰老者中，不到 1% 的人患上阿尔茨海默病。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-03164-7

剑桥大学发表了两份关于使用人工智能 (AI) 模型进行全身蛋白质组学研究的报告，拓宽了疾病预测领域。

在超过 25,000 名参与者的 EPIC-Norfolk 队列中，大约 3000 种血浆蛋白被检测出来，并与 13 种疾病和全因死亡风险相关。更广泛地说，在英国生物库的 41,000 多名个体中，通过评估相同的血浆蛋白并将数据与电子健康记录相结合，发现 218 种常见和罕见疾病中的 52 种的风险可预测性程度各不相同。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-019-0673-2

关于衰老，蛋白质组学研究表明它不是一个线性过程。2019 年，斯坦福大学研究人员，在 4000 多名年龄在 18 至 95 岁之间的人群中，在近 3000 种蛋白质中，我们的生命周期中有三个蛋白质组学峰，分别在 35 岁、60 岁和 80 岁左右。最近，一项多组学研究评估了 300 多种蛋白质，但仅限于 75 岁（并进行了 1.7 年的短暂随访），发现蛋白质组学峰出现在 44 岁和 61 岁。