里程碑时刻！David Baker 团队利用 AI 从头设计抗体 - IT思维

公众号/  ScienceAI（ID：Philosophyai）

抗体（粉色）与流感病毒蛋白（黄色）结合（艺术构思）。（来源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

编辑 | X

改进的蛋白质设计工具可以更轻松地解决具有挑战性的药物靶点，但 AI 抗体距离进入临床还有很长的路要走。

华盛顿大学 David Baker 团队最新研究又来了。

Baker 团队对其去年发布的 AI 工具 RFdiffusion 进行了改进。

首次使用生成式 AI 来帮助他们制造全新的抗体。

将 AI 引导的蛋白质设计引入价值数千亿美元的治疗性抗体市场。

共同作者、华盛顿大学计算生物化学家 Joseph Watson 表示，「这是原理验证工作，但他希望这一初步成功将为一键设计抗体药物铺平道路。这感觉像是一个具有里程碑意义的时刻。」

英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 表示，「这是一项非常有前途的研究」，它代表了应用 AI 蛋白质设计工具制造新抗体的重要一步。

相关研究以「Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies」为题，于 3 月 18 日发布在预印平台 bioRxiv 上。

论文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1

抗体是蛋白质疗法的主要类别，目前全球有超过 160 种抗体疗法获得许可，预计未来五年市场价值将达到 4450 亿美元。

尽管制药界产生了巨大的兴趣，但治疗性抗体的开发仍然依赖于动物免疫或抗体库筛选来识别与所需靶点结合的候选分子。这些方法费力、耗时，并且可能无法产生与治疗相关表位相互作用的抗体。

研究合著者、华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 表示， AI 工具可以缩短这些昂贵的工作，有可能「使抗体设计能力民主化。十年后，这就是我们设计抗体的方式。」

制造微型蛋白质

Bennett 和他的同事使用了他们团队去年发布的人工智能工具 RFdiffusion，该工具有助于改变蛋白质设计。

RFdiffusion 允许研究人员设计出能够与另一种选择蛋白质紧密结合的微型蛋白质。但这些定制蛋白质与抗体没有相似之处，抗体通过 floppy loops 识别靶标，而事实证明，用人工智能建模很难。

图 1：用于抗体设计的 RFdiffusion 概述。（来源：论文）

为了克服这个问题，David Baker 团队对 RFdiffusion 进行了改进。

该工具基于神经网络，类似于 Midjourney 和 DALL·E 等图像生成人工智能所使用的神经网络。

该团队通过训练成千上万的实验确定的抗体结构，以及其他类似抗体相互作用的现实例子，对网络进行了微调。

利用这种方法，研究人员设计了数千种抗体，可以识别几种细菌和病毒蛋白的特定区域（包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用来侵入细胞的蛋白）以及癌症药物靶标。然后，他们在实验室中制作了一个子集，并测试了这些分子是否可以与正确的靶标结合。

研究证明了微调的 RFdiffusion 网络能够从头设计结合用户指定表位的抗体可变重链 (VHH)。

通过实验确认了四种疾病相关表位的结合物，并且设计的与流感血凝素结合的 VHH 的冷冻电镜结构在 CDR 环的构型和整体结合姿势方面几乎与设计模型相同。

Watson 表示，大约百分之一的抗体设计达到了预期效果，这一成功率低于该团队目前使用其他类型的人工智能设计的蛋白质所取得的成功率。研究人员使用冷冻电子显微镜技术确定了一种流感抗体的结构，并发现它识别靶标蛋白的预期部分。

图 2：使用 RFdiffusion 进行抗体设计需要微调。（来源：论文）