科技猎全球药企TOP15发布！强生稳居宝座，赛诺菲跌出前五
【编者按】根据2018年全球销售情况，从产品角度看，创新药仍是企业发展主要驱动力。国内市场虽然在过去一年经历了国家谈判、临床替代、降税降价、4+7带量采购等一系列挑战，但一系列机会已然呈现。
本文发于E药经理人，作者黄秀芝；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。
截至目前，基本上跨国药企都发布了2018财年的年报，根据FiercePharma发布的全球制药企业营收排名TOP15榜单来看，相比去年，上榜企业没有变动，但排名却发生了变化。
去年排名第五的赛诺菲销售额下滑了近2%，跌至第七位；吉利德多年来一直受丙肝药物定价的压力，2018年的下跌态势加大，下滑了三个位置至第13位。另一方面，默沙东在Keytruda的强劲势头下，进入前五；“背水一战”的百时美施贵宝从第15名上升到12名。如果对于Celgene的收购最终成功，按照去年Celgene 150亿美元的收入，BMS有极大希望跻身前十大制药公司之列。
专利问题仍是跨国药企最头疼的问题之一，过去几年，几家药企都遭遇了不同程度的专利悬崖。 此前FiercePharma发布了一份2019年可能在美国面临专利挑战风险的10大药品清单， 罗氏 抗癌“三大王牌”上榜，吉利德“二代”产品有两款在列， 辉瑞 、GSK各有一款失去专利保护的明星药也出现在榜单中。
而根据2018年全球销售情况看，10大药品中一半以上的药品销售额同比去年下滑 ，随着多个仿制药获批上市，这10大药品在2019年将面临更大的销售危机。 因此药企都在寻找下一个重磅炸弹，来抵消专利到期带来的负面影响。
从产品角度看，创新药仍是企业发展主要驱动力。 在销售增速较快的企业中，罗氏、 强生 、艾伯维的研发投入已超100亿美元。与此形成对比的是，辉瑞、诺华虽然营收仍居前列，受制于专利悬崖和新药难产，增长已经呈现疲态。而在新药中，抗癌药正在成为新的发力点。除了罗氏、强生、阿斯利康等原本以抗癌药为重点的企业，此前一直专注丙肝领域的吉利德，也推出了CAR-T疗法Yescarta，且表现不俗。
从国内市场来看，虽然在过去一年经历了国家谈判、临床替代、降税降价、4+7带量采购等一系列挑战，但一系列机会仍然已经呈现。 2月国家医保局发布消息称，新一轮医保目录即将调整，利好抗癌药、罕见病用药、儿童药等，而这些正是跨国药企的“强项”。作为重要市场，中国仍是大多数跨国药企的业绩引擎。与之相应，人事调整和战略调整也将持续推进。
强生：东边不亮西边亮
2018年，强生以815.82亿美元的收入继续稳坐第一的位置。相比2017年，制药板块成为保持业绩增长的最大动力，贡献了407.34亿美元的收入，同比增长12.4%，消费者保健产品和医疗器械业务板块的收入分别为138.53亿美元和269.94亿美元。从收入的地域分布上看，亚太和非洲地区是强生2018年业绩增长最快的地方，增幅有10.5%，其次是欧洲9.5%。
2018年，当家品种Remicade（英夫利昔单抗）虽然依旧奉献了超过50亿美元的收入，但是辉瑞和默克的生物类似药已经对其虎视眈眈，遭遇了生物类似物竞争加上不得不提高折扣和退款补偿，其销售额也相比2017年下降了15.7%。
不过其银屑病用药Stelara（乌司奴单抗）迎来了快速扩容，销售额大涨28.5%，2018年销售额首次突破了50亿美元，很大程度上弥补了英夫利昔单抗的市场萎缩。
Darzalex（达雷木单抗）是首个获批治疗多发性骨髓瘤的单抗药物， 2015年底上市后从四线用药陆续扩大到二线用药和三线用药，上市2年后便成为年销售额12亿美元的重磅炸弹。2018年10月19日，强生在中国向NMPA递交了达雷木单抗的上市申请，被纳入优先审评，预计2019第三季度获批，增长后劲十足。
但是同时，Xarelto（利伐沙班）和Invokamet（卡格列净）都在市场上遭遇了竞品的压制，业绩继续下滑。2018第四季度，FDA批准了卡格列净新适应症，加上此前在国内大幅降价，相信能换来相应的市场。
强生去年的业务可以用此消彼长来形容，对于未来，有一点是肯定的：无论这些药物以后走向如何，强生都将在2020年再次登上榜首。 唯一的问题是，制药板块将这场胜利中扮演了多大角色。
罗氏：后浪推前浪，新产品扛大旗
2018 财年，罗氏实现收入 581.21亿美元。分业务板块来看，公司业务包括制药和诊断两个领域。2018年制药业务和诊断业务均衡发展， 2018 年均实现 7%左右的增长。其中制药业务实现收入449.53 亿美元，占收入比重的 77%。
利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗是罗氏鼎鼎大名的三大“王牌”产品，多年来一直是罗氏业绩的强大支柱。2018年，罗氏三大王牌总体依旧算是坚挺，但是随着生物类似药冲击，利妥昔单抗已经率先开始出现业绩滑落，欧盟地区收入更是大幅下滑，2018年减少47%。
在老一代产品受生物类似药冲击的境况下， Ocrevus、帕捷特等新一代产品扛起大旗，推动罗氏收入快速增长。Perjeta全球收入增长 27%、所有地区均增长，表现亮眼。
作为多发性硬化治疗领域标杆产品的Ocrevus被称为罗氏最成功的产品，上市的第一年便收获了近30亿美元的销售额。2019 年随着在欧洲和其他市场逐步上市、向更早期疗法推进甚至替代口服药品，可以预见，Ocrevus将会为罗氏带来更高的销售增长。
2017年经过国家药价谈判，罗氏旗下四款靶向药物曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、厄洛替尼降价50%-70%，列入国家医保目录，两个月后各地医保报销迅速落地。据E药经理人知悉，罗氏中国2018年的销量猛增达75%,销售业绩增长了28%。此前在接受E药经理人采访时， 罗氏中国负责人周虹就表示，希望能通过2019年医保目录的更新把帕捷特纳入国家的医保。
辉瑞：看中中国市场
年报显示，辉瑞2018年营业收入达到536亿美元。 值得一提的是，中国市场第四季度及全年业绩增长都超过20％，是新兴市场迅猛增长的关键因素，这也使得辉瑞格外看重中国市场。
2019年3月，辉瑞新任首席执行官艾伯特前往中国，参加在北京召开的2019国际医药创新大会，在演讲中其还专门针对中国的药品监管环境提出了四点建议，包括建立可靠、可预测、基于实证的监管系统，包括保护知识产权、可持续的定价和报销系统等，甚至还提到了目前正在中国备受关注的4+7药品集采。
实际上，在接手辉瑞后，艾伯特已经着手将公司业务重组为三个全球部门，其中专注品牌非专利药和仿制药业务的Upjohn将会设立在中国，将负责把“公司最具代表性的20个品牌产品带到全球100多个市场”，其中包括辉瑞的大部分非专利固体口服剂量传统品牌，如Lyrica、立普妥、络活喜、伟哥和西乐葆。其中目的之一便是更好地抓住新兴市场和中国增长带来的机遇。
但从全球来看，尽管全年净利润达到111.5亿美元，但与2017年相比下降48％。去年辉瑞针对其无菌注射药物的问题进行生产升级，但是却造成了其中一些药物严重短缺，而辉瑞CEO艾伯特曾在一月份承认药品短缺问题，并表示短缺甚至会持续到2020年。
对于辉瑞来说，最让它头疼的是数个药物在主要市场即将专利到期的问题。 受影响最大的便是其经典药物Viagra（西地那非），由于在2017年12月在美国专利保护过期，Viagra的全球销售额从2017年的12.04亿美元下滑到6.36亿美元。
另外，在临床项目上，最主要的管线产品Bavencio (avelumab)在2018年并没给辉瑞带来太多好消息，治疗卵巢癌的III期JAVELIN Ovarian 200研究和JAVELIN Ovarian 100研究也都遭遇失败，辉瑞和默克最终决定终止了JAVELIN Ovarian项目的开发。
但辉瑞在年底突然发力，第四季度销售同比增长5％至140亿美元。辉瑞表示，新上市药物，生物类似药和包括中国在内的新兴市场为其业绩的主要增长动力。
在产品开发方面，辉瑞是2018年新药获批上市的最大赢家，将4款新药收入囊中，第四季度，辉瑞生物类似药业务在的发达国家市场销售实现了31%的增长。 2019年，辉瑞预计有多达四种生物类似药将在美国获得上市批准。
诺华：战略转型，交易频繁
诺华2018年营业收入531.7亿美元亿美元，这主要得益于银屑病重磅药物Cosentyx（司库奇尤单抗）和心衰药物Entresto的强劲表现。即使面临着强生和太阳制药出现了新的竞争，但司库奇尤单抗在2018年的销售额为28亿美元，增长了36%，尤其是在司库奇尤单抗与乌司奴单抗头对头临床试验中，司库奇尤单抗在银屑病适应症显示出优于乌司奴单抗，这让司库奇尤单抗名声大噪，未来司库奇尤单抗市场将依旧高速增长。
另外，司库奇尤单抗在纳入第一批临床急需境外新药名单的基础上，已经在中国获批。
2018年，诺华除了陷入了一场涉及向美国总统特朗普的前私人律师行贿的丑闻外，最受关注的应该是战略上的调整，例如将消费者保健合资企业36.5%的股份以130亿美元出售给GSK、宣布了剥离爱尔康的提案、以及山德士开始转型，重塑投资组合、地理重点、精简成本结构等。而山德士CEO此前的辞职更是引发了诺华或将把山德士分拆的或者出售的猜想。
虽然诺华正在剥离或计划剥离某些资产，但它的雄心已经跨到了目前最火热的基因检测领域。 去年4月份，诺华以87亿美元现金收购美国基因治疗公司AveXis Inc。另外，Kymriah最然是其全球首个获批上市的CAR-T疗法，但表现却不如后来的吉利德。因此诺华与CELLforCURE公司达成生产制备CAR-T产品的合作协议，这也是欧洲地区达成的一笔金额最大的细胞和基因疗法相关的CDMO合作协议。
在此前河南省的集中招标采购中，诺华、豪森和石药欧意的伊马替尼片在抗癌药专项集中采购议价工作中均未确认专家建议价，整组流标。但是此后，各地采购平台上的格列卫（甲磺酸伊马替尼片）纷纷降价，降幅达28%，一方面有着4+7的压力，另一方面国内伊马替尼仿制药申报扎堆，已有品种完成BE临床，可以预见的是，未来国产仿制药将继续瓜分市场。或许此次在各地降价也是为了保持住其市场。
默沙东：继续押宝肿瘤药
默克2018年营业收入422.9亿美元，不难看出，增长的背后离不开其明星产品Keytruda的功劳。如果说去年最火的肿瘤治疗领域是PD-1的话，那么默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo则是当之无愧的佼佼者。而在一线治疗肺癌方面，Keytruda则已经占据了绝对的王者地位。与去年同期的38.1亿美元相比，Keytruda 2018年销售额达71.7亿美元，翻了一番。
除了Keytruda，默沙东近几年“押宝”都相当成功，9价HPV的大量需求帮助默沙东实现了疫苗收入的大幅增长，特许经营权的销售额从2017年的23.1亿美元攀升至今年的31.5亿美元。
相对于其他公司“买买买”，默沙东在投资上显得更加谨慎。2019年初，在J.P.摩根大通健康保健年会上，默沙东首席执行官Ken Frazier表示，“近期没有看到我们有大型并购计划，并不代表我们不想参与进来，竞争实在太激烈了。或许小型并购会是我们的选择。”
而默克与辉瑞共研的的PD-L1药物Bavencio于2017年3月首次获批，当年实现销售额2100万欧元，2018年这一数字实现三番，达到了6900万欧元，由于获批时间晚、适应证获批少等原因，相较于K药、O药70亿美元量级的销售额，默克的Bavencio销售额着实不大，但增速依然强劲。但最近Bavencio却接连给默克带来了几个坏消息。除了在上市时间上落后于K药和O药外，Bavencio在卵巢癌、胃癌、肺癌等三大癌种方面的三项三期临床试验遭遇失败，影响了其适应证获批和销量。
此前，默克高性能材料业务CEO毕康明曾表示，中国已经成为默克公司全球第二大市场。 2018年，亚太地区的收益占到默克集团全球市场的三分之一，年增长约为8%，其中默克在中国的销售额达19亿欧元，较前年增长了18%。此前，9价HPV疫苗在国内需求量旺盛，一度出现缺货甚至要摇号打针的局面，这也给默沙东的疫苗业务带来的不小的增长。
GSK：做肿瘤药，我们是认真的
GSK去年的收入为409.6亿美元，按汇率不变计算，比2017年增长了5%。其中，带状疱疹疫苗Shingrix在2017年10月获批后，2018年销售收入直接突破10亿美元，带动GSK整个疫苗板块增长了16%。
2018年，GSK大动作频频。首先是动刀消费者保荐业务。在2018年3月以130亿美元回购了诺华持有的消费者保健业务合资公司的36.5%的股票后，又在2018年12月与辉瑞达成协议，双方剥离出各自的消费者保健业务，成立一家新的合资公司。
GSK在2014年进行了重大业务调整，“退圈”肿瘤领域，用整个肿瘤业务资产置换了诺华除流感疫苗外的疫苗业务资产。减负后的GSK在艾滋病业务板块强势复苏的带领下，确实回到了增长的轨道。不过GSK抛弃掉的肿瘤产品Tafinlar+Mekinist以及血小板减少性紫癜药物艾曲波帕在诺华手下也都成了10亿美元的重磅炸弹。
现在，GSK对于肿瘤的态度来了个180度的大转变。2018年12月对于Tesaro51亿美元的收购，同时也获得了针对PARP、PD-1的项目以及探索各种肿瘤免疫组合疗法的空间。而与默克围绕M7824这一个双功能蛋白药物签订了37亿欧元的深度捆绑合作更是为GSK 在肿瘤领域的布局添了一把火。 如果一切都按计划进行，肿瘤药物很快就会对GSK的业绩做出重大贡献。
这一系列的动作或许来自于呼吸业务的受阻。哮喘药物Advair 由于受到定价压力的增加以及仿制药的侵蚀，2018年在美国的销售额下降了32%，整体呼吸管线的销售额下降1%。多年来，GSK一直在对Advair进行贴现，以保持市场份额，并为此损失了数十亿英镑。
赛诺菲：失去糖尿病优势
从去年的409.1亿美元到今年的406.6亿美元，赛诺菲成为业绩下滑的五家公司之一，并且跌出了前五名。这背后，是赛诺菲面临的几个亟待解决的问题。
首先，是糖尿病持续拖累。 随着净价格暴跌和回扣膨胀，赛诺菲在美国主要市场多年来一直承受着定价压力。在这些压力下，该公司去年的糖尿病销售额下降了10.5%。 另外，作为赛诺菲在糖尿病领域的拳头产品，Lantus近年来饱受仿制药的冲击，而随着礼来等同行推出同类型产品，摆在赛诺菲面前的压力也不断增加。
总之，该公司的销售额在2018年下降了1.7%，也直接体现在了薪酬方面。赛诺菲公司CEO奥利维尔·布兰迪科特（Olivier Brandicourt）在2018年减薪25%。在FiercePharma编制的生物制药高管收入排名中，这个数字很可能会让他垫底。
秉承近年剥离“非核心”业务的战略措施，赛诺菲还对外表示，其已从自身研发管线中剔除38个研发项目，其中包括13个正在开发中的项目和25个尚处于研究阶段的项目。而在保留的项目中，赛诺菲已经选择包括专科护理领域、肿瘤、免疫学、罕见病和罕见血液疾病在内的17项进行加速开发。
在2018年财报电话会议上，赛诺菲执行副总裁兼全球研发负责人JohnReed介绍，赛诺菲的研发重心将向疫苗和专科治疗领域转移，并且将集中资源推动优先研发项目的进展。值得一提的是，2018年中国疫苗事件爆发后，赛诺菲的五联疫苗Pentaxim恢复供应，一定程度地拉动了疫苗业务单元赛诺菲巴斯德2018年业绩的增长。 值得注意的是，虽然赛诺菲整体收入下降，但是在新兴市场销售增长7.5%，其中中国市场增长达12.7%，成为2018年赛诺菲业绩增速最快的区域。
艾伯维：“药王”的忧伤
乍一看，财报的数字显示艾伯维在2018年过得非常好：营业收入327.5亿美元，销售额增长16%，每股收益增长40%；畅销药Humira销售额达到199.4亿美元；另外，经过去年的税率改革后，税率调整后仅为8.7%，这是大型制药公司的最低税率。
但如果细细分析，艾伯维的2018并不像表面上那么光鲜亮丽。以股市为例，在2017年市值涨1540亿美元之后，艾伯维去年股价从100美元下跌至90美元。年初Imbruvica治疗晚期胰腺癌III期临床遭遇失败，在一定程度上打击了艾伯维对于Imbruvica的增长信心。此外，艾伯维抗体药物偶联物Rova-T在去年12月份小细胞肺癌III期临床失败后，命运也不容乐观。该药是艾伯维在2016年支付58亿美元收购Stemcentrx后获得。
与此同时，在第四季度，Humira在美国以外市场的净收入已大幅下跌17.5%。分析人士指出，这一数据表明，10月份进入欧洲市场的多款阿达木单抗生物仿制药已迅速获得市场份额。Abbvie正在削减Humira在欧洲的价格，以应对在其市场份额之后出现的生物仿制品。有分析师认为，这一趋势正在加速，今年Humira将失去超过三分之一的美国销售额。Humira占了艾伯维总收入的60%以上。截至目前，艾伯维已与6家公司就阿达木单抗生物仿制药上市时间达成了协议，预计在2023年1月之前，仿制药不会打入美国市场。这给了艾伯维喘息的机会。
值得一提的是，在近几年里，艾伯维已成功建立起了其他特许专营权，特别是血液肿瘤学疗法,这一投资组合净收入已大幅上涨，其中Imbruvica全球净收入35.9亿美元，同比增长39.5%；Venclexta全球净收入3.44亿美元。
好消息是，Venclexta获得美国FDA批准AML适应症，同时欧洲方面已批准Venclexta用于二线治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）。目前，艾伯维也正在寻求推出2款新的免疫学产品，以帮助保护未来业绩增长。
目前Humira在国内也面临着众多的威胁，目前国内已有齐鲁制药，正大天晴，海正药业，信达生物等28家企业进行阿达木单抗生物类似物的仿制药申报，步长制药日前也发布公告称其生物类似药已经进入Ⅰ期临床。
拜耳：战略调整进行时
拜耳2018年营业收入298.8亿美元，相比于2017年的300.2亿美元略有下降。
在2018年夏季拜耳完成了史上最大规模的的对于孟山都的收购，但此前，有分析师建议，拜耳股价受到多个部门的拖累，一旦分拆可能会提振股市。 11月，拜耳公布了一项大型改革计划，该公司的动物保健业务被取消，此外， 还剥离了健康消费品事业部品牌Coppertone和Dr. Scholl’s以及出售所持有的德国生产基地服务商Currenta 60%的股权计划。 与此同时， 拜耳包括制药研发、制造、消费者等在内10%的员工近12000个工作岗位，成为了“砧板之鱼”。
对于拜耳来说，眼科药物Eylea、抗凝血药物Xarelto、肺动脉高血压治疗药物Adempas、肿瘤药物Stivarega、肿瘤药物Xofigo仍然是其处方药业务的关键增长点，销售额提升13.5%（经汇率与资产组合调整）达到68.38亿欧元。其中，由于在欧洲、中国和加拿大市场的销量提升，拜瑞妥增长12.8%。在其他处方药产品中，销售增长最强劲的是糖尿病治疗药物拜唐苹，这也得益于在中国市场销量的大幅提升，销售额上升13.8%）。
礼来：寻求差异化优势
礼来2018年收获了245.6亿美元的营业收入，尽管糖尿病药物面临着巨大的压力和艰难的定价动力，但该公司去年的销售额仍然增长了7%。礼来近年来一直在重大的专利损失作斗争。例如与廉价仿制药抗争的ED药品Cialis去年的销售额下滑了20%。除了Cialis，礼来最近还因为抗利尿药物Stratera和血液稀释剂的有效性而受到专利过期的打击。
礼来实际上是近几年从新药上市中获益最大的制药巨头，在糖尿病、肿瘤、自身免疫疾病、偏头痛这几个领域都有产品布局。 尤其是2014 年以后获批上市的多个新产品在 2018 年显著放量，弥补了 Cialis（他达拉非）, Effient（普拉格雷）、Strattera（阿托莫西汀）等产品失去专利保护的不利影响。而 Humalog、Alimta 这些老产品受临床需求增加和零售价格提高的影响，也取得了增长。
礼来目前没有PD-1产品管线，但并不影响其在肿瘤领域的步伐。虽然除了老产品培美曲塞，礼来并没有特别重磅的肿瘤产品，但胃癌新药Cyramza（雷莫芦单抗）和乳腺癌新药Verzenio都正给礼来稳定地创造现金回报，每个产品在2018年的销售额都超过2亿美元。另外，礼来前不久宣布将以 80 亿美元收购明星公司 Loxo，准备差异化地扩充肿瘤产品管线。
2017年9月初，礼来关闭了位于上海张江的早期临床研究实验室并裁减3500人，同时声明在华研发活动的重心将转到通过本土协作推动早期和临床研究上来。去年年初，礼来宣布其中国创新合作中心正式在上海成立，将聚焦更多通过本土协作推动早期新药研发。
随着《“健康中国2030”规划纲要》的发布和医改政策纵深发展，我国医疗服务行业也正迎来一个新的升级阶段，即是从“规模”向“价值”的变革。医疗产业与新技术逐渐融合，单纯“走量”的医疗项目不再是投资首选，大量“伪需求”将在消费者“用脚投票”下出局……如何能够转危为安，借力打力，最终在资本寒冬后的2019脱颖而出？
2019年7月25日-27日，亿欧大健康将主办 “GIIS 2019第四届中国大健康产业升级峰会” ，峰会以“雁栖健谈——从【规模】到【价值】的医疗变革”为主题，围绕医疗大数据、医药创新、非公医疗和科技医疗四大细分领域的市场环境、投资热点和产业变革等话题展开探讨。与此同时，亿欧大健康将会在3月-4月陆续举办： 医药创新产业沙龙（3月22日） 、 医疗大数据产业沙龙（3月29日） 、 非公医疗产业沙龙（4月26日） 、 科技医疗产业沙龙（4月19日） 。欢迎大家关注！
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