我们是如何错失TIGIT靶点布局良机的——立项格局再反思

今年罗氏在ASCO上公布anti-TIGIT单抗——Tiragolumab与Tecentriq联用针对转移性NSCLC的2期CITYSCAPE试验的阳性结果，显示联用方案在ORR和PFS这2个主要终点上都优于Tecentriq单药。尽管Tiragolumab单药并无显著疗效，仍然使得TIGIT靶点大放异彩，迅速占据了肿瘤免疫领域C位。

TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIMdomains）是一个相对年轻的靶点，最早信息由Genentech公司（罗氏子公司）的科研团队在2009年1月发表在Nature Immunology。

2016年 5月23日罗氏的TIGIT抗体——Tiragolumab开始了一期临床试验（NCT02794571），此时距TIGIT第一次公开进入大众视野还不足7年！同年12月13日默沙东的MK-7684也开始了一期临床研究（NCT0296401）。据药渡数据库统计目前有11款药物在临床阶段。

靶向TIGIT的抗体药物

信达生物 研发的anti-TIGIT抗体IBI939，在2020年1月8日获得临床试验默示许可，同年5月26日完成首例患者给药。从信达生物获批临床时间推断，该药立项时间应该在2017年。很显然是看到罗氏和默沙东开启I期临床研究之后，进行的Fast-follow。

回顾下TIGIT的历程，分析下为何国内玩家没在2016年或者更早参与进来，也许会对当今的立项西路有些启发。

第一阶段：TIGIT首次被揭示

2009年Genentech团队发表文章，第一次揭示了TIGIT[1]。文中主要揭示了TIGIT/CD96/CD226/PVR(CD115)信号网络；TIGIT在CD4+CD25hi Treg/、CD8+T细胞和NK细胞细胞上表达，其中Treg细胞表面表达量量最高（表达量受细胞的激活水平影响）；TIGIT通过和DC细胞表面RVR（poliovirus receptor）结合，诱导DC细胞分泌IL-10和TGF-β促进Treg细胞激活，从而抑制T细胞活性。最重要是发现TIGIT-Fc能够抑制小鼠的迟发性超敏反应，初步证实TIGIT是一种重要的免疫抑制配体。

同年10月，Ofer Mandelboim实验室的工作在 PNAS 上发表文章[2]，证实了NK细胞上的TIGIT能够通过与PVR和PVRL2的相互作用抑制NK细胞的杀伤能力，尤其引人注意的是，研究发现这一调节作用是直接通过TIGIT的胞内ITIM基序调节其下游信号通路实现。

立项回顾： 这两篇文章已经把TIGIT的基本免疫抑制作用机理解释清楚。不过在当时，可能更倾向于把两篇文章割裂开来分析。

TIGIT immunosuppressive function [3]

此时立项依据大概如此：发现一个免疫检查点新蛋白，作用机理不清晰；理论上，anti-TIGIT抗体应该具备治疗肿瘤的潜力，而且抗体还不能是激动型的；或者立项TIGIT-Fc用来可用来治疗自身免疫疾病。

立项可能性为零！

第二阶段：2010-2015年

这期间，披露的数据增多，结果错综复杂，机理仍不清晰，但是方向一致——TIGIT是一个潜力巨大的免疫检查点靶点。

这期间关键发现为：基因敲除或者使用抗体阻断TIGIT可以增强NK细胞杀伤活性和CD4+T细胞激活，此外还会导致CD4+T细胞依赖度自身免疫病进一步恶化。于此相对应的是，在使用TIGIT-Fc和anti-TIGIT激动型抗体可以抑制T细胞活性和CD4+T细胞依赖的迟发性超敏反应；CD226-TIGIT可以激活抗肿瘤和病毒的免疫反应，另一条竞争性通路PVR（CD155）--TIGIT则抑制抑制T细胞,NK细胞的抗肿瘤和病毒免疫反应，进一步证实了这个通路类似于CTLA-4/CD28[4,5]。

2014年基因泰克再次发文[6]：单独的anti-PD-L1 or anti-TIGIT可以增加淋巴结中的IFN-γ+CD8+T 细胞，同时阻断PD-L1和TIGIT才能增强肿瘤微环境中IFN-γ+CD8+T 细胞。同时阻断PD-L1和TIGIT后激活的CD8+T细胞是仅仅在肿瘤组织区域还是激活了外周淋巴系统中的CD8+T细胞迁移至肿瘤组织，或者二者同时发生，仍然没有研究清晰。

另外，单独使用anti-TIGIT抗体在CT26肿瘤模型中并没能控制肿瘤的生长；在TIGIT缺陷型小鼠中，从接种肿瘤细胞开始，就同时给anti-TIGIT抗体，结果显示可以抑制了肿瘤生长。很显然CD8+T细胞发挥了重要作用，同时也有人认为TIGIT发挥免疫调节作用主要是依赖Treg细胞而不是CD8+ T细胞[7]。

这些研究进一步确定了TIGIT是一个重要的免疫抑制检查点分子，而且有巨大的潜力，至少会成为一款类似伊匹 单抗 单抗的药物。此外，anti-TIGIT需要和anti-PD-L1联合使用才能获得最大的临床获益，单药大概率只能在新生肿瘤还未形成免疫抑制的肿瘤微环境中起作用。

更重要的是在此期间，伊匹单抗单抗以及K药、O药相继上市， 肿瘤免疫 已经从质疑声中变成了明星领域。肿瘤免疫领域已成为热门中的热门领域。

这个阶段立项开发anti-TIGIT似乎是一个很好的时机。

此时立项面临的挑战：

信号通路复杂 ：TIGIT相对复杂，其对应的共刺激分子为CD226，两者共享配体CD155和CD112，但TIGIT的亲和力更高。CD96为共抑制受体，结合配体CD155和CD111。尽管复杂，但是相互关系已经清晰！

主要作用机制不清晰： TIGIT与CD155的亲和力高，可与竞争CD226竞争结合CD155，通过胞内信号通路发挥抑制作用或者通过诱导CD155胞内信号使DC细胞分泌IL-10和TNF-β诱导Treg活化抑制CD8+T细胞；另一种观点则认为TIGIT干扰CD226的同源二聚化，从而抑制CD226信号通路（激活通路）。

虽然不清晰哪条为主，使用anti-TIGIT抗体可以激活免疫系统对肿瘤的杀伤，这个结论是一致的！

Modes of Action ofTIGIT [5]

作用机理类似CTLA-4： 作用机理上和CTLA-4类似。而此时CTLA-4早已被PD-1/L1盖过了风头。尽管CILA-4靶点风光不再，但是临床成功的事实不容否认，而且具备和PD-L1联用的潜力，这点和CTLA-4也相似。至少会成为和CTLA-4相当的一款药物。

市场面临的问题 ：这个阶段国内有远见的企业开始认识到肿瘤免疫的巨大市场，而国内此刻还是一片空白。此刻首要问题是如何快速且高成功率进入这个领域，所以PD-1/L1这种已经被证明的靶点必然成为首选，作为辅助的TIGIT自然不会赢得青睐！

总之，抛开当时国内面临的市场空间的问题，从Fast-follow角度看，此时的数据是值得进行立项跟进的！等一切数据都完美到可以支持立项的时候，也是未来面临惨烈竞争局面一声叹息之时。

第三阶段 anti-TIGIT抗体药物进入临床

从罗氏的Tiragolumab进入I期临床开始，TIGIT靶点进入明牌阶段。罗氏自己发现的靶点，自己进入临床，还有什么值得怀疑的呢！罗氏总不会把一款自己认为没意义的药物推入临床吧。有胆量的干就是了！

总结： 从中国的国情看，在那个时间点，错过TIGIT靶点很正常，即使时间倒流，相信大家的选择还是PD-1！时至今日，再看肿瘤免疫领域，立项的思路你是否已与时俱进！在遇到相似数据支持的新靶点，是不是可以考虑撸起袖子加油干了？相信大部分人还是会坐上观壁，直到优异的临床结果披露之后一声叹息。

编后语： 既然TIGIT通路类似CTLA-4基本形成共识，那么围绕CTLA4通路开发药物的思路，是不是可以照搬过来用于TIGIT通路的开发。原创我们不行，山寨应该还是专业的吧！

参考文献

[1] The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells.

[2] The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity.

[3] Targeting the “PVR–TIGITaxis” with immune checkpoint therapies

[4] Vstm3 is amember of the CD28 family and an important modulator of T-cell function

[5] TIGIT: AKey Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle

[6] The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor andantiviral CD8(+) T cell effector function.

 [7] TIGITpredominantly regulates the immune response via regulatory T cells.

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