最新进展：中枢神经系统疾病新药研发

1.采用计算机方法，麦吉尔大学研究者发现AD神经元交流的细胞机制

阿兹海默病 （AD）是一种进展性神经退行性疾病，表现为认知能力下降和行为障碍，并最终导致病人无法进行日常活动。AD的基本机制尚未完全了解，目前也还没有相应的疗法。近日，加拿大麦吉尔大学（McGill University）的研究者发现了可能导致AD神经元之间交流崩溃的细胞机制，相关论文发表在《自然》子刊《Nature Communications》上。 研究者发现，在AD患者的脑组织中，编码突触蛋白的RNA比在健康的脑细胞中降解得更快，以及有助于稳定这些RNA的蛋白质在AD患者的神经元不太丰富。

人类细胞持续产生数千种不同类型的RNA，这些RNA处于不断降解的过程中，生产和降解之间的平衡决定了细胞中某种RNA的水平。该论文资深作者，麦吉尔大学人类遗传学系助理教授Hamed S. Najafabadi博士先前的研究表明，RNA降解跟多种人类疾病有关。 然而，由于技术和成本的限制，大多数对RNA降解的研究结果来自对细胞系疾病模型的研究，在人体组织中的研究较少。 为了解决这个问题，Najafabadi博士采用了计算机建模的辅助：“我们意识到通过对RNA生产和降解过程进行建模，我们可以设计一种利用现有基因组学技术计算RNA降解的数学方法。”

为了测试他们的新方法，麦吉尔大学的研究组与加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的研究组开展了合作，由UCSF的Hani Goodarzi教授带领团队在实验室中培养细胞，并使用常规方法测量RNA降解的速率。与此同时，麦吉尔研究组使用他们的数学方法来估算速率。 两个结果相匹配，验证了数学模型的可行性 。

然后，麦吉尔研究组用数学方法分析了来自AD死亡患者脑组织的公开数据，以及没有患AD的人的脑组织数据。通过比较两组数据，他们发现在AD患者中RNA的降解速度较快，有助于稳定这些RNA的蛋白质RBFOX1供应不足。

Najafabadi教授希望进一步研究RNA降解在AD和其他疾病中的作用，以及 RBFOX1蛋白的减少是疾病的成因还是后果。

2.治疗阿兹海默病，Ionis转战新靶点

阿兹海默病的 新药 研发一直是业内的难点。近期，tau蛋白继β-淀粉样蛋白后，成为很多公司关注的新靶点。 Ionis Pharmaceuticals就于近日宣布，已经启动了一项在轻度AD患者中进行的1/2a期临床试验，旨在降低中枢神经系统中的tau蛋白。

该试验所评估的药物IONIS-MAPTRx是一种反义药物（antisense drug），可以选择性降低脑中微管相关蛋白tau（MAPT）或tau蛋白的产生。Tau蛋白的错误折叠导致脑细胞内神经原纤维缠结积累。这些缠结是一系列被称为tau蛋白病的神经退行疾病的标志性特征，包括阿兹海默病、帕金森病和某些形式的额颞叶痴呆（FTD）。

“与淀粉样斑块在阿兹海默病发病前长达20年开始在脑中积累相反，tau沉积物在空间和时间上与发生萎缩和神经认知缺陷的脑区域相关。 而IONIS-MAPTRx旨在减少各脑区内所有形式的tau蛋白产生，”Ionis Pharmaceuticals研究部高级副总裁C.Frank Bennett博士说。

此次Ionis启动的1/2a期临试验是一项为期3个月的随机、安慰剂对照、剂量递增的研究，旨在评估44位轻度阿兹海默病患者使用IONIS-MAPTRx的安全性和活性。在试验中， IONIS-MAPTRx作为每月一次的鞘内注射直接施用于脑脊液，类似于SPINRAZA（nusinersen）的施用方式。

Ionis Pharmaceuticals的首席运营官B.Lynne Parshall博士说：“IONIS-MAPTRx是我们与Biogen的战略合作中另一个令人兴奋的计划，靶向MAPT代表着一个独特的机会来解决tau蛋白病中未被满足的需求。 IONIS-MAPTRx的第一项临床试验在阿兹海默病患者中进行，但同时我们也计划在罕见群体FTD患者中开发IONIS-MAPTRx。 这种策略有可能加速药物的上市之路。”

3.儿童睡眠障碍新药临床数据公布，可延长每晚57.5分钟睡眠

近日，Neurim Pharmaceuticals宣布了在有失眠症状的泛自闭症障碍（ASD）儿童（2-18岁）中进行的，关于儿科缓释褪黑素制剂（pediatric prolonged-release melatonin formulation，“PedPRM”）的关键3期临床研究的顶线结果。PedPRM是适龄配方的缓释褪黑激素——一种参与调节昼夜节律钟和睡眠的激素。 该药的创新是设计考虑到吞咽困难的人群，比如ASD儿童，以期改善在儿童失眠领域尚未满足的医疗需求。 这项研究的主要研究结果在近期的科学会议上提交，并发表在《Journal of American Academy of Child & Adolescent Psychiatry》上。

这项关键的3期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组的多中心研究，针对有ASD或神经原性疾病的睡眠障碍儿童。试验招募了125名在接受标准睡眠行为干预后未见改善的少儿患者，他们先接受2周的安慰剂治疗，然后随机分配至PedPRM（2mg，可选择增加至5mg）或安慰剂进行13周的治疗。完成这阶段治疗者会再接受13周的PedPRM开放标签治疗。 主要功效终点定义为PedPRM和安慰剂从基线到双盲治疗期结束时的差异。 额外终点还评估儿童的睡眠质量，行为和社交，以及父母的生活质量。患者迄今已被随访至第78周，以评估PedPRM的长期疗效和安全性，该结果将于2018年提交。

这项研究的主要终点显示，使用PedPRM的儿童总睡眠时间出现有临床意义和统计学显著的增加（p=0.034）。 PedPRM组每晚平均睡眠时间延长57.5分钟，安慰剂组则仅仅延长了9.14分钟。 PedPRM组的入睡潜伏期（SL）平均下降了39.6分钟，且不会造成较早的唤醒时间，而安慰剂组则下降了11.2分钟（p=0.01）。另外，孩子的睡眠满意度、睡眠维持以及父母的生活质量也明显提高。PedPRM的有益效果能长期保持。

“泛自闭症障碍儿童常出现严重的睡眠问题，这加重了他们的行为和功能缺陷， 对家属尤其具有挑战性，目前尚无批准的儿童失眠治疗方案，对于ASD儿童来说，这很成问题，”该研究负责人，Evelina London儿童医院的Paul Gringras教授说：“研究结果表明，PedPRM是一种安全有效的治疗方法，即使在ASD这类具有挑战性的人群中也能很好的耐受，它可以有效改善用通常的行为干预措施难以治愈的睡眠问题，进而提高父母的生活质量，和孩子的睡眠满足感。”