真实世界研究：数据助推免疫治疗，向战胜癌症全速起航

【编者按】最近几年，“真实世界证据”（Real World Evidence，RWE）的概念受到了越来越多的关注。因其庞大的数据量可对 临床 研究和药物发现产生可参考性作用，RWE逐渐成为医疗机构、 医疗大数据 企业追捧的香饽饽。

本文发于奇点，作者应雨妍；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

---

以偏概全，拿个例当真理的错误，估计不少人都犯过。“我经历过的就是真的，我不经历过的就不存在”，这态度可不科学严谨。非说家里老人天天喝酒抽烟活到九十多，咋不知道他不喝酒不抽烟，说不定还能多活十年呢……

经验能不能外推，结果能不能重复才是关键，这在医学中也不例外。要规范化，要按指南治疗不假，但也不能永远背书，虽说临床试验是金标准，但要拿它去指导所有患者的治疗，除非全天下都是照书生病的人啦。

所以说，更加真实环境中的经验，在医学中也很有用武之处。最近几年，“真实世界证据”（Real World Evidence，RWE）的概念受到了越来越多的关注。现在大红大紫的免疫治疗，也可以借助它的指引走得更好。

真实世界+临床试验=完整拼图

按照2016年美国正式颁布的《21世纪治愈法案》的定义，“真实世界证据”是指整个医疗保健体系中，与一种药物或医疗器械的用法及潜在利弊有关的，来自临床试验之外的各种数据，经过分析得到的证据。

各种观察性的队列研究，医院的电子病历信息、医保或者自费的账单，疾病登记信息，甚至是患者手机上健康App记录的数据，都算来自真实世界的数据。当然，数据并不会自动体现出证据，还需要分析整理，才能从中得到结论。

然而不少人一听“真实世界”就会撇嘴，就差不准确，不靠谱，不能用三连了。

跟循证医学庙堂里，地位高高在上的临床试验相比，真实世界证据确实有点儿“处江湖之远”的意思，来源复杂、信息可信度和完整性都不见得好，还不像临床试验那样受到严格监管和控制……用到性命攸关的医学上，行吗？

但一切向临床试验看齐，也不见得没问题。至少“不接地气”，结果难以外推这一条，就是临床试验很难克服的先天不足。

众所周知，为了用准确的结果证明一种药物“有没有效”，临床试验的要求和设计相当严格，比如双盲、安慰剂对照组，还有另外一个重要的控制条件，就是患者的入组标准。

在临床试验登记网站打开一项试验，都会列出一大串标准，比如：年龄18-65岁、无风湿等疾病、身体条件良好、无过往用药史……筛选出的简直是毫无瑕疵的“理想患者”了，所以招募起患者来，往往是费时费力。

但等药物应用到现实中的时候，看的可就是“效果是多少”了。患者病史和病情也不是“照试验生病”，就像是把考试中简单的填空题，升级到了压轴的大题。该怎么答，就不能照搬试验论文里的数据了，不然肯定要扣分。

临床试验没涉及的问题，真实世界证据可以互补地给出答案，成为把临床试验结果接回到现实的桥梁。但真实世界证据的用处，可远不止这么一点儿。

把数据“用出花”

能受到FDA和许多业内人士的青睐，真实世界证据自然有独特的优势，不然就不会在《21世纪治愈法案》里唱主角了，治愈这俩字，是随口一说的吗？

老话说，量变足以引发质变。真实世界的数据量比临床试验大得多，信息自然也多得多。许多国家的药物监管部门，早就在使用这些数据监测药物的安全性，真金也得火炼嘛。

而比起临床试验的高要求，真实世界证据的重点，是对不同来源的数据进行收集、标准化的处理和准确分析，花钱肯定更少。如果准确性够强，真实世界数据得出的结论，甚至可以用来提交药物扩大适应症的申请。

对那些治疗罕见病的孤儿药，真实世界证据可能是唯一可行的方法。想靠临床试验获批新的适应症或者患者群体，招患者都得招到猴年马月……FDA也不那么死板，已经参考真实世界治疗数据批准过一些药物了。

还没等FDA的《真实世界证据框架方案》出台，各路制药巨头就行动了起来，设置专门部门，和相关公司合作，在心血管疾病和糖尿病这些更加容易得到大数据的慢性疾病上，真实世界相关的研究，早就做的如火如荼了。

那么素来以“倒金字塔”著称，药物百里挑一的癌症治疗又如何呢？免疫治疗，是否也已经跟上了这波大潮？

不同的世界，风景会一样也会不一样

虽说免疫治疗现在是火得一塌糊涂，但在真实世界的数据进展上，却颇有点儿桃花源中人的意味——不同国家不同医院，大家各统计各的数据，发到各种期刊和学术会议上，但全局性大数据的统计却比较少。

从一些样本量比较大的统计来看，真实世界里的免疫治疗，确实和临床试验不一样，比如服药患者的年龄平均大了20岁、副作用的发生率比试验报告的更高等等，不过这也算是意料之中。

对于患者来说，“不看广告看疗效”，走进现实的免疫治疗到底水平如何？那就把目光放到肺癌上，看看Nivolumab和Pembrozulimab这俩老对头吧，它们在肺癌上都已经有大量的真实世界证据积累，可以说是很有代表性的缩影了。

不管是美国、日本、法国还是西班牙的真实数据，基本都大同小异——“飞入百姓家”的免疫治疗，在真实世界中的疗效，也和临床试验有一拼。

现实里的患者用起药来，跟获批的适应症都能不一样。就拿一项美国团队总结的真实世界数据来看，1300多名Nivolumab单药治疗的患者中64%是晚期，但也有I期、II期、III期的患者，治疗有二线三线，也有FDA还没批的一线。

患者多了，就啥情况都有。脑转移、肝转移、器官移植后；体力状况差，年龄大于65岁，个个都是临床试验不一定会招的。但即使混杂了这么多的影响，Nivolumab治疗的客观缓解率、无进展生存期和总体生存期，仍然与临床试验里相当，那确实可以说是疗效过硬了。

从日本报告的一些数据来看，Nivolumab在真实世界中的不良事件发生率，基本与临床试验相当，但Pembrozulimab和罗氏的Atezolizumab就要高一些，这就可以提前让临床医生们提高警惕，准备应对了。

不过副作用也不一定是坏事。日本医生们就发现，出现肺炎的患者，Nivolumab治疗的疗效还相对更好，这是因为炎症可能反映了患者更强的免疫应答，当然，也有科学家认为这属于患者“幸存者偏移”的结果，不能当成什么好兆头。

五花八门的真实世界证据，还可以给科学家新的灵感。一项爱尔兰团队的报告显示，如果患者在治疗前后用过抗生素，PD-1抑制剂治疗的生存期只有4个月，远低于其他患者的11.1个月，这就很值得深入研究了。

法国和美国科学家对这种疗效差异的后续研究，直接发上了大名鼎鼎的《科学》，他们的研究显示，疗效很可能和抗生素影响了肠道微生物有关[17]，能把真实世界的现象追根问底做到这份上，不就很棒吗。

总而言之，免疫治疗这些年里治疗的患者是越来越多，但真实世界里不断扩大的数据，仍然在疗效和安全性上接近了临床试验的那些“华丽数据”。而各种各样特殊群体的用药经验，也有望把免疫治疗的频谱拓展得更广。

用FDA现任局长Scott Gottlieb的话说：“今天的真实世界数据来源前所未有地宽广，而我们也有了更多分析利用数据的手段。想方设法，收集证据，投入应用，才能让我们展望未来，更加接近造福患者的目标。”

随着中国版《 真实世界研究 指南》的出炉，一些抗癌药在中国，也已经实现了依靠真实世界证据扩展适应症。在走向“健康中国2030”目标的路上，真实世界证据将会带来怎样的惊喜呢？这实在让奇点糕翘首以待呢。

---

随着《“健康中国2030”规划纲要》的发布和医改政策纵深发展，我国医疗服务行业也正迎来一个新的升级阶段，即是从“规模”向“价值”的变革。医疗产业与新技术逐渐融合，单纯“走量”的医疗项目不再是投资首选，大量“伪需求”将在消费者“用脚投票”下出局……如何能够转危为安，借力打力，最终在资本寒冬后的2019脱颖而出？

2019年7月25日-27日，亿欧大健康将主办 “GIIS 2019第四届中国大健康产业升级峰会” ，峰会以“雁栖健谈——从【规模】到【价值】的医疗变革”为主题，围绕医疗大数据、医药创新、非公医疗和科技医疗四大细分领域的市场环境、投资热点和产业变革等话题展开探讨。与此同时，亿欧大健康将会在3月-4月陆续举办： 医药创新产业沙龙（3月22日） 、 医疗大数据产业沙龙（3月29日） 、 非公医疗产业沙龙（4月26日） 、 科技医疗产业沙龙（4月19日） 。欢迎大家关注！

活动报名链接： https://www.iyiou.com/post/ad/id/785

本文已标注来源和出处，版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们。