干货 | 中美药品监管制度和产业政策分析

【编者按】：美国的 药品监管 制度历经百年的不断完善，已经可以较为科学、高效和完善的保障上市药的质量。我国在借鉴美国的先进经验的同时，不断改进和完善政策支持体系、加大企业研发投入，已经取得较为显著的成果。但与美国相比，依然存在很大的完善空间。

文章来源于火石创造，作者是李彦程；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考

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前言

美国百年来通过多个法案不断完善药品监管制度，建立了科学、高效、系统、全面的注册监管体系，保证上市药品的安全性、有效性、质量可控性。FDA在药品、医疗器械等产品审评审批、质量管理等方面积累了丰富的经验，是全球公认的药品监管权威机构。美国作为世界上新药研发能力最强的国家，在这一过程中既有企业对自身利润的追求，也与FDA在新药审批过程中给予的技术支持和政策鼓励密切相关。

我国监管体系部分借鉴了美国等国家在药品监管方面的先进经验，目前我国制药行业想要摆脱低水平的原料药、仿制药的现状，一方面需要企业加大研发资金的投入和加强对药物新作用机制的研究，另一方面国家对 创新药 物市场化的政策支持需形成从研究开发到上市、产业化完整的政策支持体系。

一、中美药品监管制度相同点

（一）药品审评审批程序

中国和美国在药品注册程序上有较为一致，在药品的注册程序、审评资料要求方面基本一致。新药申请程序大体可分为以下几步：临床前研究、临床试验申请（IND）、临床试验、新药上市申请（NDA）、上市后的监测。其中，中国临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。美国并未规定最低的样本数量限制，而是给出建议范围，I期20-80例，II期几百例，III期300～3000例，IV期几千例，申办者需根据药品特性等相关因素进行估计，在资源和伦理的限制条件下，选取合适的样本量，符合统计学显著性要求，以达到审批标准。

（二）中国新药概念逐渐与国际接轨

各国为鼓励创新，给予创新药以特殊的优惠政策，例如加速审评审批、市场独占、自主定价等政策，因此获得新药的资格对于企业具有十分重要的意义。美国对新药的定义是“凡在1938年的《食品、药品和化妆品法》公布后提出的任何具有化学组分的药品，其说明书中提出的用途未被训练有素并有评价经验的专家普遍承认其安全性和有效性的；或虽其安全性和有效性已被普遍承认，但尚未在大范围或长时间使用的，称为新药”；根据药物化学新颖性和疗效潜力有不同的分类方法，从化合物新颖性和临床疗效两个维度对新药分类，凸显了以临床价值为导向的研发思路。

为了改变研发投入低水平、重复性建设的道路，中国监管部门将政策天平由本土保护主义倾向原创和鼓励创新。2015年化药分类进行调整，将新药由“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”，根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。调整后，中国1类新药的概念与美国新分子实体（NCE，指从未在美国上市的活性成分）有一定的共通性，可以在同一标准下进行比较，彰显了中国监管部门鼓励高价值、高水平原始创新的政策导向。

（三）中国仿制药一致性评价提高仿制药审批标准

通过仿制药质量和疗效一致性评价工作，中国药监局采用国际普遍认可的仿制药审批标准，实现与国际接轨。按照美国FDA有关文件的表述，仿制药品是指与被仿制产品具有相同活性成分、适应证、剂型、规格、给药途径，并在生物等效、质量要求、生产的《药品生产质量管理规范》（GMP）标准方面与被仿制产品完全一致的药品。依据2015年《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，中国已将仿制药品由“仿已有国家标准的药品”定义调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。2016年《化学药品注册分类方案》中对仿制药的要求是：具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。

（四）临床试验默示许可简化程序，提高效率

按照美国法规，药品申请人在提交临床试验申请后，FDA有30天的时间来决定是否允许该药进行人体试验，如果在提交IND以后30天内，FDA没有同药品申办者联系，那么临床试验就可以开始。

中国已经开始实施临床试验备案制管理，简化审批程序，提高审评效率。2019年中国《药品管理法》第19条已明确提出药物临床试验实施默示许可，国务院药品监督管理部门应当自受理临床试验申请之日起60个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者，逾期未通知的，视为同意。同时19条还规定，药物临床试验机构实行备案管理，将进一步丰富临床试验资源。

（五）药品上市许可持有人制度

药品上市许可持有人制度（MAH制度）是国际上普遍实行的药品管理制度，美国此项制度已实行多年，且各项管理也比较成熟。美国采用药品上市许可和生产许可分离的管理模式，允许MAH自行生产，或委托生产。

2019年新版《药品管理法》公布实施，中国正式实施药品上市许可持有人制度，中国和美欧MAH制度的核心理念及要求基本一致。中国MAH制度在具体实施细节方面还存在一些问题。

如在销售药品方面，不具备相应生产资质的MAH，在试点区域所生产的产品在一些非试点区域参与招标采购时往往不被药品招标采购部门认可拥有销售权益；可作为产品销售的资质证明文件如何制定尚需进一步明确，例如上海规定MAH可凭《药品注册批件》《药品补充申请批件》，向工商（市场）部门申请变更登记增加“药品委托生产”经营范围即可证明其是药品上市许可持有人，拥有自行销售所药品的资质。再如“两票制”的第一票如何认定问题需要进一步明确，个别区域的流通管理部门认为委托生产企业和MAH之间存在“委托生产”的贸易关系，不应视为1票，将药品上市后的流通的票数认定和上市前的委托生产关系混为一谈。

二、中美药品监管制度差异

（一）法规体系

1. 美国法规体系具有良好的系统性、科学性和可操作性

FDA的药品注册管理法规体系按照法案、管理规定、技术指导原则的层级自上而下共同构成。第一级法案，是由国会通过的重要法律文件，针对药品注册管理提出框架性原则要求。第二级管理规定，如GMP、GLP、GCP等，由政府行政部门如FDA发布，同样具有法律强制作用。第三级技术指导原则，主要是FDA发布的具体指导企业研究和申报工作的文件，也包含FDA认可的ICH的相关文件。

2.中国药品法规体系初步框架已构建，内容有待完善和补充

我国药品注册管理体系的整体框架已基本建立。从《药品管理法》《药品管理法实施条例》到《药品注册管理办法》，加之以局令颁布的各项管理规定和局发布的指导原则，共同搭建了药品注册管理的法律体系和技术支撑体系。但在一些重要的领域存在内容缺失和不足的现象，如针对听证会制度、第三方验证的管理规定、罕见病和儿童用药的研究和管理的审批程序等方面尚显单薄，与药品上市的安全有效性密切相关的说明书管理等方面的内涵还需进一步延伸。罕见病和儿童用药写入了2019版《药品管理法》，但罕见病和儿童用药的定义和专门的鼓励政策仍需进一步明确。

（二）药品审评部门组织架构

1. 美国药品审评相关部门的组织架构

美国食品药品管理局与药品审评相关的部门主要包括药品审评与研究中心、生物制品审评与研究中心、监管事务办公室。其中药品审评与研究中心、生物制品审评与研究中心分别负责药品与生物制品的上市申请受理、审评和决定；监管事务办公室负责许可前生产设施检查、临床研究调查和样本的分析检验。

美国药品审评的核心理念是质量、效率、明确性、透明度、一致性。美国FDA在药品审评、审评程序、管理和结果中，寻求最高水平的质量。会议是FDA采用的审评方式之一，FDA鼓励在资源许可范围内召开有助于药品评估和解决药品相关科学问题的会议。申请人可向FDA申请召开INDA前会议、Ⅰ期临床试验结束会议、Ⅱ期临床试验结束会议和Ⅲ期临床试验结束会议（新药上市申请前会议）。

2. 我国药品审评相关部门的组织架构

国家药品监督管理局与药品审评相关的部门包括：行政服务受理中心、药品审评中心、中国食品药品检定研究院、药品审核查验中心、药品化妆品注册管理司。其中，行政服务受理中心、药品审评中心、中国食品药品检定研究院、药品审核查验中心均为国家药监局下设的直属单位，分别向国家药监局报告工作。在这样的组织架构之下，药品审评的全过程（受理、审评、检验、核查、决定等环节）涉及多个直属单位和部门，直属单位和部门之间的沟通和衔接不畅，影响了审评的效率。

（三）审评资源和资金保障

1. 美国充足资源和资金保障审评工作高效开展

美国的药品绩效维持很大程度上依赖于审评收费，申请者付费完全用于支持药品审评，保证药品审评时限的遵守，加快药品上市速度。1992年颁布的《处方药使用者付费法案》（PDUFA），建立药品审评收费制度和绩效考核制度，为FDA提高充足的资金，提高审评效率。2017年PDUFA财务报告显示，新药审评员数量从1992年的1277名增长至2017年的4385名。自药品审评和注册收费以来，FDA增加了审评人员和工作人员，药品审评速度显著加快；改进了信息管理、工作程序及其标准，使得药品审评工作更为严格、统一规范并具可预见性；通过制定技术指导原则，帮助企业最大限度地减少不必要的研究项目，减少不必要的重复工作。

2. 中国审评资源相对短缺，审评资金管理模式尚需优化

与发达国家相比，我国药品审评队伍人员匮乏、结构单一问题十分突出。2015年注册收费制度改革，提高药品注册收费标准，药品审评部门不断完善审评技术体系，形成了以团队建设及项目管理为中心，优先审评、沟通交流、专家咨询委员会及信息公开的审评工作机制。药品审评中心审评人员已由不足200人增加到800多人。

我国注册收费标准与美国相比尚有较大差距，以新药注册收费为例，2015年调整后的国产新药注册申请收费标准为62.4万元（包括临床试验审评19.2万元和生产/上市审查43.2万元），仅相当于美国2019财年新药申请费用（需审评临床数据）的2.4%。

（四）药品审评审批的加速程序

中美两国在药品加速程序设计上也存在差异，我国的药品加速通道区分性差，目前以优先审评为主要加速路径，相关制度正在完善过程中。2020年1月《药品注册管理办法》审议通过，自2020年7月1日起正式施行，设立了四种加快药品上市注册的程序，突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序。

（五）伦理委员会的监管

1. 美国伦理委员会多种审查模式建立完善审查体系

美国《机构审查委员会注册法规》要求机构审查委员会需要通过健康和人类服务部的一个系统进行注册并实施监管。美国多中心伦理审查模式主要有三种：独立审查模式、责任分担模式、联合审查模式。

2. 中国伦理委员会审查能力和监管体系尚待完善

目前我国尚无具体的单独针对伦理委员会的监管措施，伦理委员会大多设置于医疗机构中，而不隶属于药监系统，这种设置方式导致伦理委员会在组织和利益上缺乏独立性，伦理审查的公正性有可能会受到医院决策者权利和意志的影响。同时对伦理审查时间和频率无要求，对伦理委员会的职责也只是做了简单描述，未建立有关对特殊人员（儿童和妇女用药）保护的内容和对受试者的补偿的法规。

目前我国以医院层次的伦理委员会为主，其伦理审查能力相对较弱，对创新药物首次人体临床试验的伦理审查能力尤为欠缺，难以从伦理审查角度控制创新药物临床试验风险；另外，医院伦理委员会成员大多数为本院职工，伦理委员会的独立性难以达到国际惯例要求，其对创新药物临床试验的伦理审查结果难以得到国际认同。

目前，北京、上海、广东、四川、山东等地已经成立了区域伦理委员会，具体职能和运作模式仍在探索中。2017年12月，上海市临床研究伦理委员会成立，主要承担伦理审查、伦理咨询与培训、伦理协调和指导，以及学术研究和交流等工作。2017年11月，山东省区域医药伦理审查委员会成立，主要负责对山东区域内涉及人体的医学临床研究项目的伦理审查和批准，对本区域内医疗机构、科研院所，相关有伦理争议的医药项目进行伦理审查、认定或裁决。

三、中国 药品知识产权 保护制度正在完善

美国药品知识产权保护制度主要是《药品价格竞争与专利期补偿法》（Hatch-Waxman法案）的基础上建立，核心内容包括：（1）专利期延长制度，弥补新药审批所消耗的专利时限；（2）Bolar例外制度，缩短仿制药上市延迟；（3）专利链接制度，建立药品专利纠纷早期解决的有效机制；（4）数据保护制度，给予新分子实体、生物药、新适应症、孤儿院、儿童药品等不同期限的数据保护期，在专利保护体系之外，建立鼓励创新的补充政策。

中国正在进行药品领域的知识产权保护制度改革，重点借鉴美国的制度体系和经验。

2020年1月，中美第一阶段经贸协议指出：考虑补充数据和专利纠纷早期解决的有效机制。通过多项政策的实施，中国的药品知识产权保护制度正在逐步完善，通过积极借鉴国际制药强国实施的药品数据保护、专利期补偿、专利链接等制度，建立起适应药品研发和监管特点的知识产权保护制度。

四、中国科技成果转化政策激发创新活力

美国在促进科技成果转化方面的核心法案是1980年颁布的《大学和中小企业专利修正法案》（Bayh-Dole法案），对政府资助的研究活动形成的专利产权进行明确归属，确立大学等项目研究承包方在科技研发中主体地位，从而加快技术转移，提高商业开发效率，获得广泛的社会效益。

2015年，中国全国人大常委会修改了《科技成果转化法》，提出了一系列鼓励科技成果转化的新规定，特别是允许利用国家资金开展的科技项目转化后收益主要归于科研机构和科研人员。科技成果转化法规定，科技成果完成单位与其他单位合作进行科技成果转化的，应当依法由合同约定该科技成果有关权益的归属。这标志着中国通过法律规定的形式正式将原来归国家所有的职务发明的转让收益权，转让给了科研单位和研发人员，这不仅极大地提高了科研单位转化科研成果的积极性，也极大地激发了科研人员的创新热情。

五、中美医药产业财政支持资金规模差异大

美国对于生物医药产业的财政预算逐年增加，鼓励发展生物医药产业，尤其是用大量资金对基础研究进行扶持。美国政府通过美国国立卫生研究院（NIH）投资于生物医学研究，主要任务是资助和引导生物医学研究，用新的方法进行预防、检测、诊断及治疗疾病，所资助的研究大部分是基础医学研究。从1976年至今，NIH对生命科学研究的资助额累计达4540亿美元，年均增长率高达12%。通过NIH的资助，美国政府长期以来一直是美国，乃至世界在医药领域最重要的知识创造投资者。

政府直接资助是我国激励医药企业进行研发的一个重要手段，国家层面的基础研究资助包括我国的863计划、国家自然科学基金项目、“重大新药创制”重大专项、科技型中小企业技术创新基金项目等；地方层面的基础研究资助，如《广州市加快生物医药产业发展若干规定（试行）》设立首期规模100亿元的广州生物医药产业投资基金。我国财政资金的规模与美国差异巨大，以“重大新药创制”专项为例，截至2015年底，中央财政批复经费共计136.45亿元，配套经费共计投入约200.1亿元，其中地方财政配套经费投入25.9亿元，单位自筹经费172.9亿元，其他投入1.3亿元。

六、 小结 

近年来我国不断深化药品监管制度改革，化药注册分类改革、药品上市许可持有人、临床试验备案制、仿制药一致性评价、审评收费制度、加速审评审批程序等一系列鼓励创新、提升药品质量水平的改革政策的实施，科学的药品监管体系正在逐步建立，中国药监局在2017年加入人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH），审评标准正在向国际制药强国靠拢。

中国药品监管制度改革已经取得了显著的成果，每年申请临床试验的新药数量大幅增长，上市的创新药数量创历史新高，企业开展国际合作能力不断增强。中国药品监管制度和鼓励产业发展政策与美国的相关政策相比，尚存在较大的完善空间。因此，借鉴美国的新药创制激励政策，提出以下几点意见以供参考交流：

（1）在政策制定过程中做好全面规划，保持政策连续性，避免频繁修订；

（2）探索多种途径改革药品审评收费和使用管理，使审评收费真正用于药品审评效率的提高；

（3）建立规范化、公开的专家委员会会议制度，多种形式的沟通、交流和对话途径，提高药品审评决策的权威性和信任度；

（4）借鉴美国集中管理的经验，提高药品审评中心的行政级别，将其他单位整合于药品审评中心的领导之下，形成以药品审评为核心的集中管理机构；

（5）加强药品临床试验检查工作，监督临床试验数据的真实性、完整性和规范性。建立主要研究者（PI）责任制，明确主体责任；

（6）建立专门法律加强对伦理委员会的监管，加强伦理委员会的审查能力，加快中央、区域和专业领域伦理委员会的建设；

（7）提升信息公开的透明度，设立药品注册查询平台，全面公开药品审评审批信息；

（8）完善药品知识产权保护制度，建立和完善专利链接、专利期补偿、试验数据保护制度；

（9）建立多种形式的中央和地方财政专项资金，加大对基础研究和技术转化的支持力度，发挥专项对社会资本的引导作用。

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