科技猎康方生物夏瑜：双特异性抗体赛道，最大的竞争对手是自己
【编者按】从今天的PD-1适应症来看，大药厂选择肺癌等涉及患者更多的大适应症，显然更有利于为日后的市场开拓，商业化前景也更为明朗；小公司从罕见性疾病等小适应症入手，弯道超车，尽快将产品推向市场，也不失为一种策略。作为双特异性抗体领域的第一批“吃螃蟹”者，在既没有前车之鉴又无法看到同行底牌的情况下，康方生物是怎么考虑的呢？
本文发于医药魔方，作者为玉见；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。
康方生物并不是一家频繁见诸报端的创新药企业，这可能与其地处中山，主动上门接触的媒体不像江浙沪公司那么多有关。迄今为止，这家企业公开报道的在业内引起巨大轰动的时刻可能也就寥寥数次。让业内印象深刻的，一次是2015年以2亿美元向制药巨头默沙东授权许可了创新单抗药物开发权益，另一次便是前不久刚与正大天晴联姻成立一家合资公司，合作开发其研发的PD-1抗体AK105。
没有外界的叨扰也有好处，可以把精力更加专注在新药项目的研发推进上面。康方生物目前的管线上有30多款候选产品，涵盖了PD-1、CD47、CD73、TIGIT、IL12/23、IL17、IL4R等与肿瘤免疫治疗和自身免疫相关的热门靶点；产品的组合形式也是比较多样，有单克隆抗体，有单抗与其他药物联合的combo，还有一系列处在临床开发阶段的双特异性抗体。
如此丰富的产品管线，意味着必须要花费大量的人力物力和财力，才有可能最后将产品推向市场。对于一家资源有限的初创Biotech企业而言，康方生物将聚焦什么？时下最热门的双特异性抗体（也称“双抗”）会是其重点开发的方向吗？带着这个疑问，医药魔方近日采访了康方生物创始人、董事长、总裁兼首席执行官夏瑜博士。
1、双特异性抗体是“护城河”
此次与正大天晴合作的AK105是康方生物进展最快的项目之一，一款正处在III期临床的PD-1。国内已经有5款PD-1获批上市，算上已经递交NDA的品种，今年国内市场上可能会出现8个PD-1。让记者意外的是，该公司早在几年前就预料到了PD-1领域的激烈竞争，但依旧坚定推动这个项目，是有其另一番考量。
康方生物4位创始人皆是科学家背景出身，其中有3位来自中美冠科的第一批海归管理团队，后者是一家提供多种疾病模型并支持创新药物进入临床的转化研究公司，为辉瑞、阿斯利康等众多全球TOP50药企提供早期研发服务。
夏瑜坚信，虽然他们在PD-1单药这条赛道上，没有抢得上市先机，但凭借其团队在疾病机理及药物作用机制包括biomarker等领域的深厚功底，他们的产品是可以找到其最适合发挥其作用的细分疾病类型，尤其是在中国的前几大癌种领域分得“一份羹”。
夏瑜告诉记者，无论是PD-1的立项还是双特异性抗体领域的布局，皆是基于对科学的透彻认知基础上展开的。在抗肿瘤领域，PD-1/PD-L1是基石产品，任何一家有远见的肿瘤药企都不会主动放弃这个品种。
“PD-1是肿瘤领域的基石品种，双特异性抗体是我们的‘护城河’。我们团队不放弃开发PD-1单药的同时，也正努力做出优于PD-1的新一代产品。针对肿瘤免疫靶点设计的双特异性抗体，便是其中一个切入点”，夏瑜说。
2011年，全球首个肿瘤免疫药物、基于CTLA-4靶点的ipilimumab在BMS的推动下获批上市。但ipilimumab本身的毒性，并没有使得这款肿瘤免疫药物像PD-1那样“如雷贯耳”。
夏瑜回忆道，彼时还在为跨国药企提供基础研究服务的他们便思考，这是否意味着仅有1个靶点还远远不够？怎样做出优于现有靶点的新一代肿瘤免疫药物？
于是，这群志同道合的科学家决定走到一起，并在2012年创立了康方生物，基于创业团队在I/O、蛋白质工程和CMC领域的平均逾20年的专业经验，确定了双特异性抗体作为公司在肿瘤免疫治疗领域一个重点研发方向。
2014年，全球迎来首个PD-1药物上市。康方团队基于肿瘤免疫科学的基础认知，将CTLA-4与PD-1进行联合，开发了双特异性抗体，并在临床前研究中不断地优化，且攻克了生产方面的多个难点，于2017年首次在人体开展临床试验。
幸运的是，这一次没有像PD-1项目那样错失先机。
2017年10月，康方生物的AK104在澳大利亚进入I期临床，是全球首个进入人体临床的PD-1/CTLA-4双特异性抗体项目；另一款双特异性抗体PD-1/VEGF也将在今年进入临床试验；与此同时，该公司还有另外3款同样是基于PD-1的双特异性抗体在储备管线中。
2、最大的竞争对手是自己
迄今为止，全球仅批准了3个双特异性抗体药物，其中2款与肿瘤适应症相关的双特异性抗体药物都涉及到了CD3靶点。有意思的是，康方生物目前并没有“围猎”CD3这个靶点，而是聚焦在PD-1、CTLA-4……这些跟肿瘤免疫相关的免疫检查点上。
或许是全世界顶尖的科学家“所见略同”，越来越多的企业不满足只开发某一个免疫检查点的单药项目。一方面，临床上将ipilimumab（CTLA-4）与nivolumab（PD-1）进行联合用药研究，也验证了这点；另一方面，国内外有多个PD-1/CTLA-4“双抗”项目相继进入临床开发阶段，与康方生物的进度相差不大。
也就是说，拿下了全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异性抗体项目的康方生物，正面临着后来者的“你追我赶”。
但夏瑜认为，开发双特异性抗体最大的竞争对手不是同行，而是企业自身的实力。之所以不惧同行的挑战，而是把自己作为最大的竞争对手。夏瑜给出了以下几点见解：
其一，康方生物在这个领域已经取得先机。如今再谈布局“双特异性抗体”，可能有些为时已晚。因为现阶段能够进入到临床阶段的项目，意味着至少已经做过了四到五年的前期研发。
其二，康方生物在双特异性抗体的布局，是建立在他们团队基于对肿瘤免疫治疗的认知，注意到“PD-1+CTLA-4”combo疗效的同时也注意到combo后的毒性，才决定深耕这个领域。
其三，开发双特异性抗体具有远高于单克隆抗体的技术壁垒。虽然如今双特异性抗体开发已经成为新一股研发热潮，但工业化开发还处于“萌芽”阶段。
众所周知，在2000年之前，全球获批的单克隆抗体药物屈指可数。彼时单克隆抗体药物开发的最大瓶颈是生产工艺和规模化生产。不过到了21世纪后，尤其是在近十年时间里，随着抗体生产CMC的成熟发展，单克隆抗体药物如雨后春笋，基于同一个靶点开发的单抗亦是鳞次栉比。
双特异性抗体是否会像单克隆抗体一样，迎来白热化竞争？
夏瑜表示，短期内至少是不会的。一方面，到了2005年前后，单克隆抗体的工业化开发技术基本成熟，对于大多数在生物药领域有积累的企业而言，工艺上已经没有难点；另一方面，单克隆抗体在体内天然存在，具有自然代谢的先天优势，是经临床验证过的靶点，在后期开发上失败的可能性相对较小。
也就是说，如今从事已经验证过靶点的单克隆抗体的开发和生产，已经没有太大技术壁垒，竞争也非常激烈。在研发端，大家需要比的是谁可以做出有差异化的同靶点药物；在生产端，拼的是谁可以不断提高产率，降低生产成本，从而在终端价格上体现更大的“竞价”优势。
谈及双特异性抗体开发，夏瑜认为本质上各种各样的“双抗”平台是利用基因工程的方法将靶向2个靶点的蛋白进行连接，形成融合蛋白。随着基础科研的不断进步，在实验室里做出一款“双抗”已经不太困难；难点是，在工业上进行大规模、稳定地生产。
另一方面，由于双特异性抗体在人体内不是天然存在的，其在人体内的代谢情况、安全性和有效性是不能盲目地根据已有动物学模型中的结果来下结论的。双特异性抗体最终的效果是怎样，是需要经过人体临床试验才能下结论的。
3、双管齐下，不为创新设限
如果从今天的PD-1适应症来看，大药厂选择肺癌等涉及患者更多的大适应症，显然更有利于为日后的市场开拓，商业化前景也更为明朗；小公司从罕见性疾病等小适应症入手，弯道超车，尽快将产品推向市场，也不失为一种策略。
作为双特异性抗体领域的第一批“吃螃蟹”者，在既没有前车之鉴又无法看到同行底牌的情况下，康方生物是怎么考虑的呢？
夏瑜表示，基于对PD-1/CTLA-4这个项目的科学把控，站在企业的发展角度，她当然是希望大小适应症都能抓到，双管齐下。但她也认识到，与传统大药企相比，康方生物没有几十年的底蕴，这需要靠时间来积累。因此她是以比较开放的心态来拥抱这个领域的合作。
让夏瑜颇为自豪的一点是，他们团队创立不到3年，就做出了20多款临床候选产品。早在2015年，康方生物将自主研发的一款单克隆抗体药物AK-107全球权益以2亿美元授权给默沙东，是当时国内为数不多向跨国巨头授权的在研项目之一。
无论是4年前将“青苗”卖给默沙东，还是这次在收获期渐近时与正大天晴成立合资企业，她都是秉承开放的心态来合作。“做创新，就不要给自己的发展设限”，她稍作停顿，“但也不能为了合作而建立合作”。
之所以对行业合作的重要性认知通透而不世故，夏瑜坦言这离不开她2008年回国后的第一站——在中美冠科的创业经历。
聊起在前东家的经历，她说这段历练虽算不上是完全自主创业，但也是在中国从无到有地组建团队，包括建设实验室，进行商务拓展（BD），服务像辉瑞这样的大药企，皆为她今天的二次创业提供了很好的“热身”机会。
从互联网等其它产业的成长路径不难发现，一款好的产品，为了无限贴近用户需求，会不断进行开发和优化。同样的，一款好药，也会不断推出新的适应症，扩大受益人群。这个商业化的路径同样是没有止境的。
至于接下来会选择什么样的合作伙伴，夏瑜并未向记者透露具体标准。在没有坚实的临床试验数据公布前，她表示也不便自吹自擂公司的项目。但对于合作，康方生物有一个明确导向，即“朝着又快又好的方向前进”，并引导产业朝着良性循环的方向发展。在她看来，合作是一种分享，对彼此、对行业都应该是积极导向的。
4、走好每一步，愿景就不是空洞的
康方生物官网上书写的愿景是“为患者开发出可负担的高品质抗体新药”，记者提到这与其他创新药企业的想法并没有什么异样，给人的感觉更像是一种口号。但夏瑜对此很不认同。虽说企业家应该有情怀，但做企业仅有情怀是不够的。因此这句话不仅是康方人的理想，更是康方生物的最终价值（结果）导向。
记者从与她的交流和探讨中，梳理了以下几点，或许可以帮助大家体会这家企业的做事风格。
创业初期，没有将总部放在京沪等运营成本相对更高的城市；
申报项目时，为降低风险，优化项目方案和调整IND的时间；
早期临床试验，选择在澳大利亚开展；
企业融资时，尽量“克制”，不为抬高估值而过分要价。
当记者问到为何会将康方生物的总部设立在广东省中山市时？夏瑜脱口而出，“做创新型的生物技术公司，拥有强大的自我研发能力是前提基础，同时也一定要立足和放眼于全球，做一个真正的国际化企业。中山是一个港口城市，离广州、深圳、澳门、香港也不远，能够为公司产品的国际化带来了诸多便利。”
她还坦言，虽然中山的做药氛围没有上海、苏州那般热闹。至少有一点让她十分欣慰，但凡能够到中山工作的康方人，基本上很快就能在中山立足，甚至是买房成家、安居乐业，公司整体人才流动性不大。在她眼里，这些与Biotech成长看似无关的因素，也是促使其团队成立7年来保持稳定不可忽视的要素之一。
当然，随着产品管线的不断成长与壮大，康方生物也已启动了全球化布局，临床团队不仅遍布了北上广等大城市，也在考虑成立海外临床开发中心。夏瑜希望康方生物能在全国开枝散叶，中山是其全球化起步的沃土。
“做出让更多患者受益的新一代医药产品，这个才是目标，融资只是手段”。夏瑜承认，“做新药开发是一件耗时耗力耗金钱的投入，资本的注入是企业高速发展起来的催化剂。”
一方面，选择了融资，就意味着企业得给投资者一个好的、合理的回报；另一方面，从企业管理的角度，也得认识到融资的隐形费用最终都会计入药品的开发成本。因此创业者必须谨慎负责任地使用每一笔融资。
夏瑜认为，正是因为建立了“为患者开发出可负担的高品质抗体新药”这个目标导向，使得康方生物的每一步抉择都建立在前期扎实的工作基础上，极大控制了下一阶段的风险。她不希望，由于创新型药物研发企业快速发展过程中增加的各种“隐形”成本，最后皆由患者来买单。
后记
采访夏瑜那天，正值她与正大天晴签约的翌日。上海下着这一年来前所未有的大暴雨，记者很忐忑，瓢泼大雨会“搅黄”采访的气氛。见到夏瑜的那一刻，笔者向她与正大天晴组建合资公司表达祝贺后，便直言了业内的一些困惑。没想到夏瑜博士很爽快、也很坦诚地聊到了她的一些想法与考虑。
从与夏瑜博士的交流中，笔者深刻地感受到不同的企业，携带着不同的基因，最后展示给外界亦是不同的气质。有的创业者做事激进，果断而有魄力，如大江大河般波涛汹涌；有的创业者行事谨慎，如涓涓细流沁人心脾。孰对孰错，并没有具体的标准。笔者殷切希望，他们的付出终有合理的回报，不负苍天不负世人。
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