闪耀的光芒：欧洲生物类似药概览（二）

【编者按】对目前已经上市的15种生物类似药2019年上半年在欧盟国家的市场销售情况进行了统计，从销售额来看，收入（含原研产品）处于1.2亿-19.3亿美元之间，阿达木单抗是唯一一个收入在10亿美元以上的产品；从仿制药渗透看，整体销量占比在5.5%-94.3%之间；从国家表现看，各个产品销量最大的前三位均为TOP5国家，从具体单品表现看，生物类似药最大销量占比为52.2%。

本文为“欧洲生物类似药概览”系列文章的第二篇， 分别对16种产品欧洲市场的具体情况进行介绍。第一篇回顾《 闪耀的光芒：欧洲生物类似药概览（一） 》。

本文发于医药魔方，作者为Nesta；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

---

三、产品概况

自2006年EMA批准首个生物类似药Omnitrope以来的十余年里，已获批的16种生物类似药里已有15种顺利登陆欧洲市场，其中最晚的是今年8月份在原研专利到期后刚刚上市的两个特立帕肽生物类似药Terrosa和Movymia， 唯一的例外是欧洲专利将于2022年到期的贝伐珠单抗。

各类生物类似药的市场渗透在政府政策利好、民众认知提高等多方面因素的促进下不断增强，上市后短期内市场份额得到了迅速提高。

欧洲市场英夫利昔单抗生物类似药市场份额变化对比

以英夫利昔单抗为例，英夫利昔单抗是欧洲最早实现生物类似药上市的单抗类产品，首个生物类似药Remsima于2015年2月登陆欧洲市场，已有4年多时间，发展已经比较成熟。

通过对比可以看出，在2016-2019年的时间里，欧洲各国的英夫利昔单抗生物类似药销量份额（基于IQVIA销量数据）都得到了不同程度的提高，其中在挪威、波兰等国上市之初便实现了快速渗透，而在其他一些国家的渗透则经历了循序渐进的过程。目前英夫利昔单抗生物类似药在绝大多数国家的份额均已达到了一半以上。同一产品在欧洲各国的渗透限于具体准入政策等环节的不同速度有所差异，但整体向好。

对目前已经上市的15种生物类似药2019年上半年在欧盟国家的市场销售情况进行了统计，从销售额来看，收入（含原研产品）处于1.2亿-19.3亿美元之间，阿达木单抗是唯一一个收入在10亿美元以上的产品；从仿制药渗透看，整体销量占比在5.5%-94.3%之间；从国家表现看，各个产品销量最大的前三位均为TOP5国家，从具体单品表现看，生物类似药最大销量占比为52.2%。以下分别对16种产品欧洲市场的具体情况进行介绍。

1. 聚乙二醇化非格司亭（PEG-filgrastim）

Amgen的原研产品Neulasta于2002年1月和8月在美国和欧洲相继获批，十几年来全球销售额不断增长，于2015年达到47.15亿美元的销售峰值，此后销售额开始逐年下滑，2018年全球销售额已降至44.75亿美元， 占到了Amgen全年销售额的20%，其中86%的收入来自于美国市场。Mylan的Fulphila和Accord的Pelgraz作为首仿于2018年7月和10月分别登陆美国和欧洲市场，此后多家生物类似药相继上市，2019上半年Neulasta受欧美两大市场生物类似药竞争影响销售额仅为18.35亿美元。

Neulasta历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了7个聚乙二醇化非格司亭生物类似药， 其中于2015年首个获批的Ristempa因商业原因被Amgen在2017年9月撤掉MA，其余6个中的4个已经自2018年10月以来相继上市，Coherus的Udenyca以及印度USV于今年6月刚刚获批的Grasustek两个产品暂未有上市报道。由Stada和Gedeon Richter合作的该产品生物类似药继2016年底因数据完整性问题申请撤回后于今年第二次在审评阶段撤回，计划于2021年补充数据后再次申报。当前共有1个该产品生物类似药处于EMA审评过程中，于今年9月份新增。

EMA已批准聚乙二醇化非格司亭生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.1亿美元，销量为27.6万支，59%来自于零售渠道。因该产品生物类似药于去年年底才进入市场，销量占比仅为15%，其中Pelmeg和Pelgraz两个产品销量份额排名生物类似药前两位，分别为10.5%和2.3%。法国（33.9%）和德国（23.1%）排名国家销量份额前两位，两者份额之和已经占据了整个欧盟国家市场的57%。

2. 非格司亭（Filgrastim）

Amgen的原研产品Neupogen于1991年2月和3月在美国和欧洲（首先在英国）相继获批，上市后全球销售额在起伏中总体呈上升趋势，于2013年达到13.98亿美元的销售峰值，此后销售额开始逐年下滑，2018年全球销售额已降至3.65亿美元，其中61%的收入来自于美国市场。Teva的生物类似药于2008年在欧洲首家获批，Sandoz的Zarxio则成为351(K)途径下首个在美国获批的生物类似药。近年来多家仿制药公司的产品陆续登陆美欧市场，2019上半年Neupogen销售额仅为1.48亿美元，预计全年销售额将降至3亿美元以下

Neupogen历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了9个非格司亭生物类似药，Tevagrastim、Ratiograstim、Biograstim和Filgrastim ratiopharm四个产品均来自Teva，实为采用不同商品名的同一产品，于2008年9月最早获批，随后获批的Filgrastim Hexal 和Zarzio均来自于Sandoz，此外另外三个生物类似药分别来自于Hospira、Apotex和Accord。Filgrastim ratiopharm和Biograstim分别于2011和2015年因商业原因被Teva主动撤掉，Accord之后近五年来尚未有新的非格司亭生物类似药获批。

EMA已批准非格司亭生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.2亿美元，销量为404万支， 60%来自于医院渠道。生物类似药销量已接近95%，其中Sandoz的Zarxio以40%的份额排名市场榜首，Accord的Accofil(23.6%)和Pfizer的Nivestim(19.6%)紧随其后，三家之和占到了整个欧盟市场量的近85%。法国、英国和意大利排名国家销量份额前三位，分别为17.3%，15.8%和13.8%，彼此之间差距不大。

3. 依那西普（Etanercept）

该产品原研为Immunex，Wyeth在1997年获得了该产品的销售授权许可。此后Immunex在2002年被Amgen收购，而Wyeth则在2009年被Pfizer收购，几经周折最终Amgen独家持有北美区销售权，而北美区以外销售权则归属于Pfizer。2005年Enbrel在日本市场上市，Pfizer与Takeda按照协议共同销售该产品，不过该协议将于2019年11月底终止，自12月起Pfizer将成为日本市场独家销售商，Enbrel将重回双雄并举的状态。

Enbrel于1998年和2000年在美国和欧洲相继获批， 上市后全球销售额持续增长，于2016年达到92.53亿美元的销售峰值， 此后销售额开始逐年下滑，2018年全球销售额已降至74.76亿美元，其中64%的收入来自于美国市场。

Sandoz和Samsung的首仿生物类似药Erelzi和Benepali 于2016年分别在美国和欧洲获批。受限于专利限制，依那西普生物类似药在美国一直没有上市，根据今年8月份的最新诉讼结果，Enbrel美国专利将进一步延长至2029年，跨越34年的保护期开创了前无古人后可能也无来者的历史壮举。而在欧洲市场，首仿在2016年获批后1个月就实现了上市。2019上半年Enbrel全球销售额为35.32亿美元，69%来自于美国市场。

Enbrel历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了2个依那西普生物类似药，分别为Samsung的Benepali和Sandoz的Erelzi，两者均在获批后不久即在欧洲市场上市。占据市场销量份额近四成的Benepali自上市后销售额逐年提升，2018年和2019年上半年销售额已分别达到4.85亿美元和2.44亿美元。

EMA已批准依那西普生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为9.4亿美元，销量为460万支，54%来自于零售渠道， 仿制药销量占比为45.6%。原研产品Enbrel占据了一般以上的销量份额，Benepali以37.7%的份额紧随其后， Erelzi的份额只有7.8%。德国、英国和法国排名国家销量份额前三位，分别为20.7%、18.8%和13.1%，三者之和已超过市场量的一半。

4. 阿达木单抗（Adalimumab）

Abbvie的原研产品Humira于2002年12月和2003年4月在美国和欧洲相继获批。作为全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，Humira自上市以来凭借着良好的临床疗效以及全球十余个适应症的陆续获批不断上量，加之原研公司不断提高产品价格，Humira全球销售收入不断攀升，刷新着一个又一个记录，首年破亿、3年破10亿、7年破50亿、11年破100亿，在截至2018年底16年的销售周期中累计全球销售额已经突破了1300亿美元，2018单年最高销售额距离200亿美元大关仅有一步之遥，成为了当之无愧的药王。作为Humira全球最大市场的美国销售收入也在2018年悄然超越了136亿美元，收入占比在2011年触底反弹后重新达到了近七成的新高，仅次于上市元年。Amgen的Amgevita 作为首仿分别在2016年9月和2017年3月在美国和欧洲获批， 受到欧洲市场竞争的影响，Enbrel2019年上半年全球销售收入为70.08亿美元。

Humira历年全球销售额（亿美元）

原研Abbvie围绕Humira布局了百余个专利，谁敢来挑随便从里面就拿出几十个，想想就让人头痛，诉Amgen拿出了61个，诉BI拿出了74个，多方拉锯战烽烟四起。随着时间的推移，最终巨头们各让一步达成和解，原研选择了弃欧洲保美国的策略，使得生物类似药在2018年10月即进入了欧洲市场，为美国赢取了5年宝贵的续命时间，生物类似药最早只能于2023年1月才可在美上市。按照谁先服软谁早上原则（BI例外），Amgen等9家公司的美国和解上市时间被分布在了2023年1月至12月，也算皆大欢喜。

Humira欧美市场专利诉讼和解概况

截至2019年9月底，EMA共批准10个阿达木单抗生物类似药 （美国4个）， 其中Sandoz一家拥有3个商品名下的同一产品，Fresenius和Amgen各有2个，另外3个分属于Mylan、Samsung和BI。因商业原因，BI的Cyltezo以及Amgen的Solymbic两个产品的MA分别在2019年1月和6月被主动申请撤掉。生物类似药自2018年10月开始登陆欧洲市场，全部5家持有MA的公司产品均为在市销售状态。

EMA已批准阿达木单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为19.3亿美元，销量为422.5万支，55%来自于零售渠道，因生物类似药上市时间较短，销量占比仅为20.9%。原研产品Humira占据了近八成的销量份额，生物类似药中份额最大的Imraldi和Amgevita仅为8.9%和8.3%，三家之和占到了整个欧盟市场的96%。Biogen季度报显示2019上半年阿达木单抗生物类似药欧洲市场销售收入为0.83亿美元，Amgen未具体单独公布。英国、德国和法国排名国家销量份额前三位，份额分别为19.4%，18.5%和16.3%，三国之和已超过市场量的一半。

5. 贝伐珠单抗（Bevacizumab）

Roche的原研产品Avastin于2004年2月和12月在美国和欧洲（首先在瑞士）相继获批，上市后全球销售额在起伏中总体呈上升趋势，于2018年达到68.49亿瑞士法郎（约合70亿美元）的销售峰值， 预计未来销售额将开始逐年下滑，2018年全球销售额中26.6%的收入来自于欧洲市场，美国市场份额为42.4%。

Amgen的Mvasi于2017年9月和2018年1月分别在美国和欧洲首家获批，Pfizer的Zirabev则在2019年2月和6月分别在欧洲和美国获批，目前欧美市场只有上述两家的生物类似药产品获批。Mvasi在诉讼未有定论的情况下于今年7月率先在美国市场上市， 受限于专利，欧洲市场暂无生物类似药上市。2019年上半年Avastin销售额为36.59亿瑞士法郎（约合37亿美元），25.1%来自于欧洲市场。

Avastin历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底， EMA共批准了2个贝伐珠单抗生物类似药 （与美国一致）， 分别为Amgen的Mvasi和Pfizer的Zirabev，获批时间为2018年1月和2019年2月，预计最早将于2022年Avastin欧洲专利到期后上市。Samsung与Merck合作的生物类似药MA刚刚于2019年7月份被EMA接收审评。

EMA已批准贝伐珠单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为6.9亿美元， 销量为74.9万支，93%来自于医院渠道，法国、意大利和德国排名国家销量份额前三位，占比分别为19.5%， 17.5和15.1%，三国之和已超过市场量的一半。

6. 曲妥珠单抗（Trastuzumab）

Roche的原研产品Herceptin于1998年9月和1999年7月在美国和欧洲（首先在瑞士）相继获批，上市后全球销售额保持持续增长，于2017年达到70.14亿瑞士法郎（约合71亿美元）的销售峰值， 预计未来销售额将开始逐年下滑。2018年全球销售额为69.82亿瑞士法郎，其中26.5%的收入来自于欧洲市场，美国市场份额为41.7%。

Mylan的Ogivri和Samsung的Ontruzant分别于2017年12月和2017年11月分别在美国和欧洲首家获批。2019年7月，美国当前五个已获批的曲妥珠单抗生物类似药中最晚获批的Kanjinti在诉讼尚未有定论的情况下由Amgen在美国首家上市（目前唯一一家），Samsung的Ontruzant则于2018年3月由合作伙伴Merck在欧洲首家上市。2019年上半年Avastin销售额为32.64亿瑞士法郎（约合33亿美元），受生物类似药竞争，欧洲市场销售额占比进一步下滑至17.4%。

Herceptin历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了5个曲妥珠单抗生物类似药 （与美国一致），分别来自Samsung、Celltrion、Amgen、Pfizer和Mylan， 获批时间集中在2017年底至2018年底一年的时间内。目前五家公司的生物类似药在欧洲市场均为在市销售状态。值得一提的是复星旗下复宏汉霖的曲妥珠生物类似药MA刚刚于2019年6月份被EMA接收审评，造就了中国制造的历史性时刻。此外来自Prestige BioPharma的生物类似药Tuznue目前也处于EMA审评过程中。

EMA已批准曲妥珠单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为8.1亿美元， 销量为93.1万支， 95%来自于医院渠道，生物类似药占比已接近40%。Herceptin扔占据6成的市场份额， Merck的Herzuma（16%）和Amgen的Ontruzant（14.2%）排名生物类似药销量前两位，两家占比已超过市场总量的30%。意大利、法国和英国排名国家销量份额前三位，占比分别为19%， 15.8%和14%，三国之和已接近市场量的一半。

7. 利妥昔单抗（Rituximab）

Roche的原研产品Mabthera/Rituxan( 分别用于欧洲和美国市场)于1997年11月在美国和欧洲（首先在瑞士）相继获批，上市后全球销售额保持持续增长，于2017年达到73.88亿瑞士法郎（约合75亿美元）的销售峰值， 预计未来销售额将开始逐年下滑。2018年全球销售额为67.52亿瑞士法郎（约合69亿美元），其中26.5%的收入来自于欧洲市场，美国市场份额为13.6%。

Celltrion的Truxima于2017年2月和2018年11月分别在欧洲和美国首家获批。因专利问题，Truxima 和今年7月刚刚获批的Pfizer的Ruxience尚未在美国市场上市，Celltrion和美国市场合作伙伴Teva已与原研Roche达成和解协议， 具体和解条件未知。Truxima于2017年由Celltrion合作伙伴Mundipharma在欧洲首家上市。2019年上半年Mabthera/Rituxan全球销售额为33.39亿瑞士法郎（约合33.6亿美元），受生物类似药竞争，欧洲市场销售额占比进一步下滑至9.7%。

Mabthera/Rituxan历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了6个利妥昔单抗生物类似药， 4个来自于Celltrion，为同一产品的不同商品名，其中Rituzena因商业原因已被Celltrion将获批MA撤掉，另外2个来自于Sandoz，目前两家公司的生物类似药均已在欧洲上市。与Mylan合作该产品生物类似药的波兰公司Mabion的MA已于去年7月被EMA接收，目前处于审评过程中。

EMA已批准利妥昔单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为7.1亿美元，销量为76.2万支， 96%来自于医院渠道，生物类似药占比已达到60%。Truxima和原研产品Mabthera均占据了约40%的市场份额，Rixathon份额约为20%。法国、英国和德国排名国家销量份额前三位，占比分别为17.4%， 16%和15.4%，三国之和已接近市场量的一半。

8. 英夫利昔单抗（Infliximab）

该产品原研公司为Centocor，Mitsubishi Tanabe于1993年获得了日本市场的独家销售权，Schering-Plough 在1998年获得了该产品除美国、日本及部分远东国家以外区域的独家销售授权许可。此后Centocor在1999年被J&J收购，而Schering-Plough 则在2009年被Merck收购，几经周折最终J&J与Merck与2011年就产品归属权达成协议，规定Merck仅保留欧洲、俄罗斯和土耳其三大区域的销售权，将此前持有的全球其余市场的独家销售权归还J&J，同时与J&J平分在保留的三大区域市场的销售利润。

Remicade于1998年8月和1999年8月分别在美国和欧洲获批，上市后全球销售额持续增长，于2014年达到99.64亿美元的销售峰值， 此后销售额开始逐年下滑，2018年全球销售额已降至64.93亿美元，其中63%的收入来自于美国市场。2019年上半年，Remicade来自J&J和Merck的收入分别为22.09亿美元和2.21亿美元。

Celltrion的Inflectra于2016年4月和2013年9月分别在美国和欧洲首家获批，在欧洲同时首家获批的还有Celltrion用另一商品名注册的Remsima， Inflectra和Remsima实为同一产品的不同商品名，两者均与2015年2月在欧洲上市，前者由合作伙伴Pfizer在欧洲市场销售，后者由Celltrion其余合作伙伴销售，而在美国市场只有唯一商品名Inflectra存在，由Pfizer独家进行销售，产品于2016年11月在美国上市。

Remicade历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底， EMA共批准了4个英夫利昔单抗生物类似药 ，分别来自Celltrion、Pfizer、Samsung和Sandoz，后两家产品分别在2016年5月和2018年5月获批。目前五家公司的生物类似药在欧洲市场均为在市销售状态。来自Amgen的生物类似药ABP-710出于战略调整原因已于今年5月份撤回。

EMA已批准英夫利昔单抗生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为8.8亿美元，销量为218.9万支，88%来自于医院渠道，生物类似药占比为64%。原研产品Remicade销量仍位居第一， 占比已降至36%, Inflectra和Remsima紧随其后，份额分别为31.6%和26.1%, 三个产品之间的差距已经很小。法国、英国和德国排名国家销量份额前三位，占比分别为22.7%，16.1%和13.8%，三国之和已超过市场量的一半。

9. 特立帕肽（Teriparatide）

EliLilly的原研产品Forsteo/Forteo (分别用于欧洲和美国市场)于2002年11月和2003年6月在美国和欧洲相继获批，上市后全球销售额保持持续增长，于2017年达到17.49亿美元的销售峰值，预计未来销售额将开始逐年下滑。2018年全球销售额为15.76亿美元，其中48%的收入来自于美国市场。

原研品在美国以NDA化药获批，而非BLA生物药，所对应的相应为化药ANDA而非生物类似药。目前原研品在橙皮书上只剩1个装置专利，将于2025年3月到期，先后有Teva、Apotex和Pfenex进行了专利挑战。从目前情况看， Pfenex未被诉，其505(b)(2)NDA很有希望在Goal date 2019年10月7日获批，但为了获得A类治疗等效的资格进而在药房层面能够自动替换，Pfenex计划进行的补充临床很有可能将影响其首家上市。而在欧洲市场，该产品仿制药被明确定义为生物类似药，在应用专利于2019年8月过期后，目前已经获批的Stada和Gedeon Richter已分别上市了各自产品Movymia和Terrosa（两家为战略联盟，Stada授权获得该产品销售权，Movymia和Terrosa实为不同商品名的同一生物类似药）。该产品过去12个月欧洲市场销售额为2.77亿美元。

Forsteo/Forteo历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了2个特立帕肽生物类似药，如上所述分别来自Gedeon Richter和Stada， 两家产品均于2017年1月获批，目前为在市销售状态。前述Pfenex与合作伙伴Alvogen的产品 PF708 已经于2019年5月活的EMA接收审评，未来将由合作伙伴Theramex负责该产品获批后的欧洲市场商业化销售。西班牙公司Rovi将在西班牙销售来自Teva的特立帕肽产品Tetridar, 该产品通过化学合成获得，与上述其他生物产品不同，也并未通过CP程序在EMA进行注册。此外还有另外两家的特立帕肽生物类似药处于EMA审评过程中。

EMA已批准特立帕肽生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为1.3亿美元，销量为36.5万支， 88%来自于零售渠道，仿制药于今年8月份登陆欧洲市场。西班牙、意大利和法国排名国家销量份额前三位，占比分别为28.1%，23.5%和16.9%，三国之和已接近整个欧盟市场销量的70%。

10. 甘精胰岛素（Insulin Glargine）

Sanofi的原研产品Lantus于2000年4月和6月在美国和欧洲相继获批，十几年来全球销售额不断增长，于2015年达到63.9亿欧元的销售峰值，此后销售额开始逐年下滑，2018年全球销售额已降至35.65亿欧元（约合42.1亿美元），其中45%来自于美国市场，19.2%来自于欧洲市场。2019上半年Lantus销售额下滑至为15.32亿欧元，其中美国和欧洲市场占比分别为37%和19.5%，同比下降分别为35.2%和16.1%。持续的下滑也是原研加快了将患者群从Lantus向另一个长效甘精胰岛素产品Toujeo转移的脚步。

该产品虽然为胰岛素，但Lantus在美国以1类NDA获批，限于胰岛素的特殊性质，无法按照常规的ANDA申请途径注册，于2006年12月由Eli Lilly在美国首仿上市的Basaglar通过505(b)(2)途径获批，为5类NDA。为了进一步规范产品分类，FDA规定自2020年3月23日起， 所有已经获批的胰岛素和重组人生长激素产品将会由NDA转为BLA，未来产品将以生物药注册程序进行审批。目前除Basaglar外，Merck的Lusduna已在美国市场获得临时性批准，但Merck因成本问题已在2018年底决定停止该产品后续注册及商业活动。除此以外，Mylan和Biocon合作的 Semglee于9月初再次收到FDA的CRL，同时与Sanofi的诉讼也仍在进行中，将于2020年1月再次开庭。在欧洲市场，Eli Lilly产品以生物类似药首仿获批，以商品名Abasaglar于2015年在欧洲上市。

Lantus历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了3个甘精胰岛素生物类似药，分别来自Eli Lill、Merck和Mylan。如前所述，Merck该项目已终止，其产品Lusduna的MA已于2018年10月底撤回，另外两家均为在市销售状态。

EMA已批准甘精胰岛素生物类似药

数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为6.7亿美元， 销量为6401.8万支，88%来自于零售渠道，生物类似药占比不足15%。原研产品销量仍位居第一，占比在八成以上，优势比较明显， Eli Lilly的Abasaglar份额为13.7%，Semglee份额还比较有限。德国、法国和西班牙排名国家销量份额前三位，占比分别为21.5%，16.9%和14.3%，三国之和已超过市场量的一半。

11. 赖脯胰岛素（Insulin Glargine）

Eli Lilly的原研产品Humalog于1996年6月和1995年11月分别在美国和欧洲（首先在瑞士）获批，二十多年来全球销售额不断增长，于2018年达到29.96亿美元的历史销售最高点，其中60%来自于美国市场，预计未来销售额将开始逐年下滑。2019年上半年Humalog全球销售额为14.08亿美元，多方面因素造成收入同比下降了10%，仿制药竞争造成的影响相对较低。

与甘精胰岛素相反，该产品的原研和首仿调换了位置。Sanofi的产品成为了欧美两个市场的首仿，也是目前唯一获批的仿制药（美国为505(b)(2)5类NDA）， Admelog和Insulinlispro Sanofi于2018年先后在美国和欧洲市场首家上市，两个产品2018年总收入为0.93亿欧元。

Humalog历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底， EMA只批准了唯一一个来自于Sanofi的赖脯胰岛素生物类似药，目前暂无其他赖脯胰岛素生物类似药处于审评过程中。

EMA已批准赖脯胰岛素生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.4亿美元， 销量为2595.4万支，96%来自于零售渠道，生物类似药占比仅为5.5%，原研产品优势比较明显。德国、意大利和法国排名国家销量份额前三位，占比分别为31.9%，19%和11.3%，三国之和已超过市场量的60%。

12. 促卵泡素α（Follitropin Alfa）

首先在这里再科普一下两个默克的区别，一般我们说的德国默克为Merck KGaA，美国默克为Merck & Co， 美国默克仅可在北美区使用Merck标志，在北美之外的业务经营，须以默沙东（Merck Sharp &Dohme或 MSD Sharp & Dohme）的名义进行；德国默克可以在北美区以外使用Merck标志，但其北美区业务只能以EMD （Emanuel Merck， Darmstadt首字母缩写）的名义开展。

促卵泡素α的原研产品GONAL-f来自于德国默克，于1997年9月和1994年8月分别在美国和欧洲（首先在芬兰）获批，二十多年来全球销售额在曲折变化中总体呈现上升趋势，于2016年达到8.41亿欧元（约合7.53亿美元）的历史销售最高点，预计未来销售额在短期内不会剧烈下滑。2019年上半年GONAL-f全球销售额为3.59亿欧元，同比略有增长。美国市场目前只有原研产品一家在市销售，另外也只有美国默克一家在销售同类产品促卵泡素β。

GONAL-f历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底， EMA共批准了2个促卵泡素α生物类似药，分别为来自Theramex的Ovaleap和GedeonRichter的Bemfola。Theramex在2010年被Teva收购，又被Teva在2018年初出售给CVC Capital Partners，Bemfola则由Gedeon Richter通过收购瑞典生物科技公司Finox得到。两家均为在市销售状态，其中Bemfola于2014年首家在欧洲上市。

EMA已批准促卵泡素α生物类似药一览

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为1.2亿美元，销量为86.8万支，80%来自于零售渠道，生物类似药占比已超过一半。Gedeon Richter和原研Merck的份额差距不大，均在40%以上，Theramex排名第三，份额不足10%。法国、西班牙和意大利排名国家销量份额前三位，占比分别为28.7%，15.4%和10.4%，三国之和已超过市场量的一半。

13. 阿法依伯汀/依泊汀α（Epoetin Alfa）

作为Amgen的生物药开山之作，该产品的研发历程充满了曲折，在取得成功的同时也付出了不小的代价。1985年，J&J在项目濒临破产时的雪中送炭（chen huo da jie）注资为自己赢得了美国（肾脏透析贫血症以外适应症）和除中国、日本（授权给最初投资者日本麒麟）以外全球其余市场（无适应症限制）的商业化销售权利。Amgen在美国以Epogen商品名销售，J&J则在美国和其他市场分别以Procrit和Eprex/Erypo的商品名进行销售。

该产品于1989年6月和1988年8月分别在美国和欧洲（首先在法国）获批，距今已有30年历史。有三家共同销售的原研产品销售额自上市以来保持持续增长，于2002年达到历史销售峰值65.3亿美元， 此后开始逐年下滑，2018年三家原研产品总销售收入已降至19.98亿美元。美国市场只有辉瑞一家的生物类似药Retacrit获批，该产品于2018年11月在美国上市，2019年上半年销售额为0.44亿美元。在欧洲市场，生物类似药于2007年9月上市。

阿法依伯汀原研产品（Amgen+Kyowa+J&J）历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了3个阿法依泊汀生物类似药，分别为来自Medice的Abseamed、Hexal的EpoetinAlfa Hexal 和Sandoz的Binocrit ，三个产品实质上均来自于Sandoz，其中Medice为Sandoz销售合作伙伴， Hexal则为Sandoz的子公司。三家产品于2007年8月获批后同年登陆欧洲市场，首先在德国上市，目前均为在市销售状态。

EMA已批准阿法依泊汀生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为2.9亿美元，销量为575.5万支，77%来自于医院渠道，生物类似药占比已超过70%。Sandoz以65.7%的市场份额领跑市场，J&J紧随其后，份额不足30%，Medice排名第三，份额仅有6%。意大利、德国和西班牙排名国家销量份额前三位，三者之和已超过市场量的70%。

14. 依泊汀ζ（Epoetin Zeta）

依泊汀α和依泊汀ζ都是由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产生的重组人促红细胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研药依泊汀α的生物等效物，两者氨基酸序列相同，碳水化合物构成相似，仅糖型有微小差别。研究表明，依泊汀ζ与依泊汀α皮下注射给药在临床疗效方面相当。该产品未在美国市场注册，欧洲市场注册的依泊汀ζ生物类似药与依泊汀α生物类似药一样， 均以J&J的Eprex/Erypo为参照药。

截至2019年9月底， EMA共批准了2个依泊汀ζ生物类似药，分别为Pfizer的Retacrit (在美国为依泊汀α的商品名)和Stada的Silapo。2006年11月, Hospira与Stada达成协议获得Stada子公司Bioceuticals名下该产品的欧洲市场（德国为非独家）以及美加市场的独家销售权。Retacrit和Silapo均于2008年在欧洲市场上市，该产品也是Hospira和Stada各自在欧洲市场获批和上市的第一个生物类似药。Pfizer年报显示， 2018年Retacrit在欧洲发达国家（西欧+北欧）的收入为0.32亿美元，2019年上半年该地区收入为0.38亿美元。

EMA已批准依泊汀ζ生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为1.3亿美元，销量为213万支，72%来自于医院渠道，Pfizer的Retacrit占据了近90%的销量份额。意大利、德国和法国排名国家销量份额前三位，意大利以超过60%的份额领跑欧洲，三国之和已接近市场量的90%。

15. 依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)

Sanofi的原研产品Clexane/Lovenox于1993年3月和1987年4月分别在美国和欧洲（首先在法国）获批，上市后全球销售额持续增长，于2009年达到42.43亿美元的销售峰值， 此后销售额开始逐年下滑。受美国市场仿制药和欧洲市场生物类似药的竞争影响，2018年原研产品全球销售额已降至14.65亿欧元（约合17.3亿美元）美元，其中59%的收入来自于欧洲市场，美国市场收入仅为0.38亿欧元，占比不足3%，只有新兴市场收入实现了一定的增长。2019年上半年原研产品全球销售额为6.9亿欧元（-9.9%）。

Lovenox在美国以新化学实体1类NDA获批，与胰岛素和人生长激素产品一样并未按照BLA进行申报，对应的同样为ANDA化药仿制药。Sandoz的首仿产品于2010年登录美国市场，截至2019年上半年底，除原研产品外共有Sandoz等6家仿制药在市销售该产品，原研产品市场份额已萎缩至10%。

Clexane/Lovenox历年全球销售额（亿美元）

截至2019年9月底，EMA共批准了2个依诺肝素钠生物类似药，分别为Pharmathen的Thorinane 和Techdow的Inhixa。因为该产品不在强制必须采取CP程序在EMA审评注册的范围内，所以在CP注册程序之外，多家公司通过NP和DCP也获得了依诺肝素钠生物类似药的MA，实现了欧洲市场特定国家的销售。

Techdow即我国的天道药业，为了进入欧洲市场，天道分别在2012年和2013年与注册公司SciencePharma和Pharmathen签订了合作注册协议，分别由两家注册公司作为持有人在保加利亚和欧盟进行Neoparin和Thorinane的MA申请。同时为了便于天道医药的制剂产品在欧盟以外地区的宣传与推广，双方约定申请了另外一份上市许可（Inhixa 上市许可），持有人为天道瑞典。2016年三个MA获批， Neoparin率先在波兰上市，成为该产品欧洲首仿。此外， 西班牙公司Rovi于2017年9月首先在德国上市了依诺肝素生物类似药，随后在英、意、西、法等多国上市，目前已完成欧洲25国的DCP注册，2018年取得了0.3亿欧元的销售额。2019年3月，法国公司Venipharm宣布与中国南京健友合作的依诺肝素生物类似药已通过DCP程序（英国、德国、西班牙和瑞典）在欧洲获批。

EMA已批准依诺肝素钠生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为7.5亿美元，销量为高达2亿支， 53%来自于零售渠道，生物药占比约25%。原研产品占据了近75%的销量份额，遥遥领先于排名第二和第三的Techdow和Rovi，两家公司的生物类似药产品份额均不足10%。意大利(20.5%)、德国(17.5%)和法国(13.9%)排名国家销量份额前三位，三国份额之和已超过市场量的50%。

16.  重组人生长激素 (Somatropin)

重组人生长激素的历史可以追溯到上世纪70年代， 创立于1976年的Genentech公司于1979年首次生产成功后于1981年开始临床并于1985年在美国成功获批该产品，通过DNA重组技术得到的Protropin成为继重组人胰岛素后在美获批的第二个基因重组人用药。虽然Protropin并不完美，有着抗体产生率高、纯度低进而影响治疗效果的缺点，但其成功了迈出了历史性的一步，进而带动了后续DNA重组技术合成人生长激素的发展，多个同类产品在随后陆续登陆欧美市场。

作为欧洲首个以生物类似药途径获批的产品，Sandoz的Omnitrope具有划时代的意义，然而获批过程并非一帆风顺，好在波折过后终于时势造英雄般修成正果。在美国市场和欧洲市场，先后由于注册途径问题受到FDA审评的延迟以及欧盟对MA授予的拒绝，通过将FDA告上法庭，Omnitrope最终于2006年5月以505(b)(2)途径获批5类NDA，而在欧洲市场，Sandoz接受了EMA和欧盟建议，于2004年7月重新提交了MA申请，最终以生物类似药途径顺利于2006年4月获批MA。

目前美国和欧洲市场存在着来自Pfizer、Roche、Lilly等多家公司的重组人生长激素产品，获批时间均早于Omnitrope，美国市场这些产品均按照505(b)新药途径获批，而在欧洲市场多在生物类似药途径正式实施前采用非集中审评程序完成了注册。在Omnitrope以CP程序获批后，欧洲仅有德国Biopartner一家于2006年采用相同程序获得MA批准，已于2012年因商业原因申请撤回了MA。

EMA已批准重组人生长激素生物类似药

IQVIA数据显示该产品2019年上半年欧盟国家销售额为4.2亿美元， 销量为高达324.1万支，62%来自于医院渠道。Genotropin占据了62.3%的销量份额，遥遥领先于排名第二的Omnitrope（12%）。西班牙(35.8%)、 意大利(15.8%)和英国(11.2%) 排名国家销量份额前三位，三国销量之和已超过市场量的60%。

往期文章推荐：

微芯生物联手诺禾致源，加速西奥罗尼与伴随诊断产品研发进程

网传腾讯拟向高瓴资本药房业务投资5亿美元，联姻将给双方带来什么？

长生生物难“长生”，退市后的“遗产”与“一地鸡毛”

欧狄沃在中国获批第二个适应症，百时美施贵宝加速新药成果转化

千亿市场持续酝酿，国产生物类似药如何实现从0到1？

首个国产生物类似药获批上市，复宏汉霖拔得头筹

本文已标注来源和出处，版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们。