科技猎PARP领域刺激战场，谁能绝处逢生？
5月16日，Clovis公司宣布，卢卡帕利（rucaparib）获FDA批准新适应症，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。值得一提的是，卢卡帕利是首个被批准用于治疗前列腺的 PARP抑制剂 。
随着前列腺癌的获批上市，PARP抑制剂广阔适应症版图又被拼上了关键一块。
PARP抑制剂的作用机理
聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP）是一种关键的DNA修复酶，具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。BRCA（Breast Cancer）是一种与乳腺癌相关的基因，正常情况下对细胞的正常生长起促进作用。但该基因一旦发生突变，拥有该基因的人群极易患乳腺癌和卵巢癌。好莱坞女星安吉丽娜朱莉由于遗传了母亲的突变BRCA基因，因而在37岁时接受了乳房切除手术。
PARP与BRCA间存在合成致死模式（Synthetic lethal），合成致死即两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。若基因存在PARP缺陷时，细胞可通过同源重组等方式完成修复，细胞存活；但当PARP与BRCA同时存在缺陷时，细胞无法被修复，细胞死亡。因此，在BRCA突变的癌细胞中，凭借合成致死的机制，通过单用PARP抑制剂或联用化疗药物，可有效清除BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌细胞。
有趣的是，“合成致死”的现象源于果蝇。1922年，美国遗传学家Calvin Bridges在研究果蝇杂交时，发现具有两个特定基因突变的果蝇无法存活，而当这两个基因单独突变时，果蝇则性命无虞。因此，PARP抑制剂被戏称为“果蝇送来的抗癌药”。
全球PARP抑制剂
奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，最早由英国生物技术公司KuDos Pharmaceuticals研发，2005年阿斯利康以1.2亿英镑收购了KuDos公司并成功研发。2018年10月，欧洲肿瘤医学协会公布的临床研究表明，奥拉帕利可使铂敏感复发性卵巢癌患者的无疾病进展生存期（PFS）延长至两倍，疾病进展或死亡风险下降65%。2019年12月，FDA正式批准奥拉帕利单药一线维持治疗携带遗传性BRCA胚系突变且含铂治疗方案至少16周内疾病未进展的转移性胰腺癌患者，开启了胰腺癌精准治疗的先河。
2019年11月，奥拉帕利被正式纳入2019国家医保目录乙类范围，价格由24790元每盒下降至9464元每盒，经过医保报销后，患者每盒仅需自负2000元左右，大幅降低了患者的用药负担。
（2）尼拉帕利
尼拉帕利2017年3月在美国获批上市，2018年10月在香港地区获批上市，并斩获香港地区PARP抑制剂销售冠军，2019年12月在国内上市。尼拉帕利在中国大陆、香港、澳门的开发和推广权由再鼎医药（Zai Lab）负责，是再鼎医药在大陆上市的首款药物。根据最新年报，2019年再鼎医药尼拉帕利在香港和澳门销售收入达660万美元。
尼拉帕利的特点主要包括两点：一是半衰期较长，在体内半衰期达36小时，是FDA批准的唯一一种每日一次的PARP抑制剂；二是首个被发现用于铂敏感复发卵巢癌患者时，无需做BRCA基因检测的PARP抑制剂。（尽管奥拉帕利和鲁拉帕利随后也被发现治疗铂敏感复发卵巢癌患者，无需考虑BRCA基因突变）
PARP抑制剂市场分析
PARP领域的刺激战场才刚刚开始，谁能绝地求生尚难知晓。一边是 创新药 的乱斗，恒瑞制药、百济神州、人福医药等纷纷涌入该领域；另一边是 仿制药 研发的追赶，国内目前有9家企业针对奥拉帕利开展仿制药研究，包括正大天晴、辰欣药业等。未来，哪家企业能弯道超车，让我们拭目以待。
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