科技猎免疫疗法能消灭癌症吗？会，也不会
【编者按】大约在一个世纪前，肿瘤 免疫疗法 的概念就产生了。而它的挑战在于，如何找到一种方法去对免疫系统进行“重编程”，让它对身体中致命的异常现象产生兴趣。亿欧曾经报道过美国一家专攻微生物免疫疗法的公司Evelo Biosciences，其在今年7月获得5000万美元B轮融资。免疫疗法能消灭 癌症 吗？免疫疗法的未来又将何去何从？
本文发于药明康德，作者药明康德；经亿欧编辑，供行业人士参考。
免疫疗法能消灭癌症吗？
无论你回答“会”还是“不会”，都算对。近5年来取得的突飞猛进早已证明，免疫疗法能够激活免疫系统的天然抗癌能力，并有望“治愈”许多患者的癌症。所以说，免疫疗法会消灭癌症，它是我们抗击癌症的最佳武器，注定能带来消灭这种恶疾的方法。
但从另一方面讲， 免疫疗法很难只靠自身完成这个里程碑。 这个角度看，免疫疗法不会消灭癌症。许多专家相信，通过不同免疫疗法的组合，辅以传统的化疗与放疗，才能最终形成最有效的抗癌策略。
尽管早期的成功给“治愈癌症”投去了希望，目前人们还是不知道，最为强大的免疫疗法，是否能为所有癌症患者带来好的结果。目前我们只能越发清晰地看到，组合疗法能变革癌症的治疗，尤其是那些已经处于晚期的癌症。它们会从下手迅速的杀手，变为可控的慢性疾病，让患者能多活上许多年，并改善他们的生活质量。
肿瘤免疫疗法的概念大约在一个世纪前就已经有了。而它的挑战在于，如何找到一种方法去对免疫系统进行“重编程”，让它对身体中致命的异常现象产生兴趣。
最近在基因组学上的进展，以及生物标志物的发现，找到了免疫系统逃脱监控的机制，并且让人看到了使用免疫疗法来对抗癌症的期望。于是，对于肿瘤免疫疗法的热情达到了顶点，过去几年的临床数据和新药批准也层出不穷。乐观背后，是对科学的自信。我们已经了解了免疫系统如何运作，这些洞见有望在未来10年里带来重大突破。
单一的免疫疗法有望取代传统的标准化疗以及放疗，这激励了公共和私人投资者进行大量投资，寻求在这个竞争激烈的领域寻找到最有希望取得成功的新药开发者。
但不少专家也正在进行对冲。他们预计通过免疫疗法、化疗和放疗的组合，我们有望击败世界卫生组织定义的第二杀手。它每年造成了1.2万亿美元的经济损失。
免疫疗法的现在
毫无疑问，免疫疗法不止是肿瘤治疗的“下一个大事件”。无论是处于第一线的科学家，还是饱受疾病困扰的患者，在他们眼里，肿瘤免疫疗法有望成为治愈所有人的最佳希望。美国国家癌症研究所认为肿瘤免疫疗法是变革性的技术，也是美国政府“癌症登月计划”的核心。
美国临床肿瘤学会认为免疫疗法是2016年和2017年的年度临床进展。超过130家生物技术公司，以及20家大型 医药 企业正在开发免疫疗法药物。 根据Tufts药物开发研究中心的数据，全球免疫疗法新药的总销售额在3年内预计能达到400万美元。肿瘤免疫疗法正在开始占据大量的公共和私人的癌症研究基金。新药获批也吸引了公众与媒体的热切关注。
掌控免疫系统是为了消灭肿瘤，我们在2011年朝这个目标前进了一大步。这一年，首个免疫检查点抑制剂得到了批准。在过去的五年里，5款免疫检查点抑制剂获批，治疗8种癌症。它们都是单克隆抗体，能够让T细胞识别和攻击癌细胞。
另一些免疫疗法包括：
细胞疗法：T细胞被激活，攻击肿瘤；
小分子免疫调节剂：引出肿瘤的免疫原性，导致细胞死亡；
癌症疫苗：在人体内引入癌症抗原，让免疫系统产生反应；
溶瘤病毒：感染并杀死癌细胞；
溶瘤细菌：带有癌症抗原的载体，能够加强免疫系统攻击癌症。
对于“治愈”癌症的潜在前景并非过度乐观。许多专家一致认为，他们在免疫检查点抑制剂上验证了可行性。许多有效的疗法随着科学家们逐渐理解免疫系统和基因组的作用，而逐渐浮出水面。越来越多和疾病有关的的生物标志物也将出炉。
癌症领域顶尖投资人：免疫疗法下一个五年会怎样
“免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，也将会是抗癌的最佳新武器”，MPM Capital的董事总经理Christiana Bardon博士说。 许多免疫疗法药物抑制PD-1/PD-L1通路，这些蛋白防止了T细胞攻击癌细胞。这些新药在20%的患者内有长效的完全缓解率，这近乎“治愈”。 “和化疗药物5%到10%的效果比起来，这是一个巨大的进步”，Bardon博士说。
“但这还不够，”Bardon博士说：“还有许多黑素瘤患者对这些PD-1抑制剂没有响应，我们需要找到原因。另外，并不是所有类型的癌症都对检查点抑制剂有响应。”
这些获批的免疫检查点抑制剂由传统的大型医药公司开发，代表了第一代免疫疗法。数百家小型生物技术公司正在追求不同的策略，大量新疗法正在开发之中。这体现了免疫疗法的令人兴奋之处。
举例来说，Juno Therapeutics正在使用CAR-T等细胞疗法。这些疗法改造T细胞，来摧毁癌细胞。“我们的研究一共有三个主攻方向，第一个是让经过改造的细胞在体内的活性更持久。第二个是控制细胞扩增，提高疗法的耐受性。第三个方向是了解
哪些细胞类型最有效，并深入了解细胞信号通路，更好地武装细胞，让它们针对癌症”，Juno的首席执行官Hans Bishop先生说。
Advaxis Immunotherapies利用李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm）来刺激T细胞，针对癌症。 这家公司的首席执行官Daniel O'Connor 博士表示“学到了很多，但是我们了解的还远远不够。目前我们已经认识到肿瘤微环境中存在两个保护癌细胞的因素：调节性T细胞和髓源性抑制细胞，它们具有关闭T细胞应答的能力。”
Kineta的方法是专注于先天免疫系统，这和利用T细胞的获得性免疫系统有所不同。Kineta的首席执行官Shawn Iadonato博士说，他的公司正致力于开发靶向RIG-1类受体（如RIG-1和MDA5）的小分子化合物。“我们的免疫疗法特别之处在于它有独特的分子机制，可以让肿瘤从不易被免疫系统攻击的‘冷肿瘤’转变成‘热肿瘤’，”Iadonato 博士说：“我们选择的是小分子候选药物，不仅药物开发速度快，而且可以口服或系统给药，改善了药物依从性。”
TCR2 Therapeutics在开发不同的T细胞疗法，针对的是实体肿瘤。“TCR是一种重要的结构，当与肿瘤抗原结合时会触发复杂的级联信号，”TCR2 Therapeutics的首席执行官Garry Menzel博士说： “为了利用TCR，我们期望将TCR亚基连接到能结合特异性肿瘤抗原的结构域。该技术的关键是把构建体整合为TCR的一部分，使得与肿瘤抗原结合后产生的任何信号都触发整个激活级联反应。”
免疫疗法的迅速开发引人注目，也进一步带来了这一领域的热情。“过去五年，我们才搞清楚免疫系统在抗癌中发挥的作用。现在有成千上万的路径将这个科学发现用在新型癌症疗法的开发上面。”Bardon博士说。截至到2017年5月，在美国国立卫生研究院的ClinicalTrials.gov网站上，有近1300个癌症免疫疗法的临床试验。3年前，一篇《Nature》的论文估计说在10年内，60%的晚期癌症患者将得到免疫疗法的治疗。
免疫疗法的未来
首先，免疫治疗领域将继续由开创性、愿意冒险的生物技术公司完成创新，大型制药公司则从中选择最好的创新成果组合成最有效的组合疗法。
Bardon博士说：“事实上，小型企业更灵活，更积极地将创新带入临床。”
然而，从长远来看，Bardon博士认为，拥有广泛的资源和营销能力的大型制药和生物技术公司将通过收购小公司形成竞争优势，成为领先的组合疗法提供商。癌症治疗市场无限的潜力是大公司的驱动力。例如，Bardon博士指出，以PD-1检查点抑制剂为首的第一代的新型免疫疗法被认为具有200亿美元的市场潜力。
投资者对癌症免疫治疗公司的狂热让人想起上个世纪之交人们对基因组学新公司的过分乐观。后来，患者、投资者和研究界的许多人因过高的期望没有兑现而感到失望。
这次的不同在于，自人类基因组完全测序20年来，我们对基因组学的理解取得了巨大科学进步，同时药物行业也具备了更好地管理预期的经验。
TCR2公司的首席执行官Menzel博士说： “临床数据清楚地表明，随着免疫治疗与手术、放疗和化疗的组合疗法取得越来越多的成功，我们进入了一个新的治疗黄金时期。”
但他也指出：“免疫系统非常复杂，我们需要更深入了解免疫系统如何与肿瘤细胞相互作用，才能为患者提供最佳疗法。”
Juno公司的首席执行官Bishop先生同意说：“癌症具有很好的适应和逃避治疗的能力，而且我们在利用免疫系统的潜力和适应性抵抗癌症的研究方面还处于相对早期。”
例如，尽管作为检查点抑制剂之后最被看好的新免疫疗法，CAR-T已经在血液癌症中显示出“初步疗效”，Bardon博士说：“但是我们在实体肿瘤中没有还看到CAR-T的任何疗效。”
免疫疗法未来的另一主要决定因素是组合疗法，它可以解决免疫基因组与癌症之间的复杂关系，这种关系导致了癌症类型与人群之间的差异性。
Advaxis公司的首席执行官O'Connor博士看到了两个趋势。“首先，鉴于免疫系统和肿瘤微环境的复杂性和多层次，我们知道组合疗法具有巨大的潜力，”他解释说：“第二，更激动人心的是，我们正在从提供一成不变的疾病治疗手段，转变为根据肿瘤患者的特征提供个体化疗法。”
科学突破是否可以治愈每个人仍然远远没有解决，特别是对于晚期转移性癌症患者。 然而，第一代免疫治疗的经验表明有可能解除癌症杀手的武装，并显著改善患者的生活质量。
正如Kineta公司的首席执行官Iadonato博士指出的那样，“免疫治疗给了我们将癌症转变慢性疾病而不仅仅是试图延长生存期的承诺。”
Bardon博士与一些看到检查点抑制剂强大功效的投资者进行了交谈，相信广泛治愈癌症的时代即将来临。但她认为，“还有工作等待完成。我不认为在有生之年，我们会治愈每个人的癌症和每种类型的癌症。”
Bishop先生还指出：“我们对细胞疗法的了解将在未来5年内将呈指数级增长。五年后，我们会开始采用下一代细胞疗法，它能扩大治疗患者人群，扩大癌症适应症，并且增加缓解的深度和持续时间。”
免疫疗法的挑战
发现有效的新免疫疗法的科学挑战得到人们的大量关注，但是同样重要的挑战是如何将这些疗法提供给病人。其中最重要的是临床试验设计和市场定价，因为免疫疗法针对特定的生物标志物，而标志物在癌症之间以及患者之间都存在差异性。这就涉及到最新的精准医学的理念，原来也称为个体化医学。
临床试验设计者面临的挑战是，免疫疗法通常在涉及少数患者的1期和2期研究中显示出显著疗效。 这些早期试验主要用于评估安全性和初步有效性。用于确定试验药物是否可以替代标准治疗药物的黄金标准是3期试验，这会涉及更多随机接受药物或安慰剂的患者。
此外，这些试验中的受试者大多是没有其他治疗选择的晚期癌症患者。他们知道这些新疗法的希望，因此会拒绝进入安慰剂对照试验组。他们想要接受试验药物或标准药物。临床试验设计面临的这个挑战已经产生了呼吁，应该将患者作为临床试验的积极伙伴，而不是将其作为被动研究对象。这也引起了人们对随机、安慰剂对照试验中招收患者的传统伦理审查产生严重质疑。
政府、学术界和行业科学家们也推动了这些靶向疗法基于初步功效结果获得尽早批准，以避免昂贵的3期研究。 FDA已经对获得突破性疗法认定的药物进行了加速审批，不需要经过随机研究。其他专家也建议药物审批依靠大量病人都接受试验药物的研究。
2016年一篇《Cancer Treatment Reviews》的评论文章得出结论：“在目前的个体化和靶向药物时代，对于定制化检测和治疗的临床验证，无论是早期还是晚期临床试验，都需要系统评估和开发新的临床设计策略。
至于市场定价，行业专家都认为这是一个不能忽视的问题。Juno公司的首席执行官Bioshop先生说：“我们需要建立能够可靠地大规模制造细胞药物的生产能力，并开拓渠道，让全球广泛地区的人群都能获得这种疗法。”
Advaxis公司的首席执行官O'Connor博士补充说：“我们对癌症患者和家庭的经济负担十分关注，我们相信行业需要仔细研究有效的平衡手段，既能使药物开发费用得到补偿，同时也要资助新的候选药物开发和上市。”
由于免疫治疗预计的高昂成本，企业想要给患者带来具有重大意义而不仅仅是改善疗效的疗法，将会面临越来越大的压力。“只有可以治愈癌症或将癌症转变为慢性疾病的疗法，人们才愿意支付。所以从这个角度来看，新型的癌症治疗方法必须确保使患者真正获益，并且使医疗体系可以看到它的价值”，Bardon博士如此建议。
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