“两票制”、医保改革等引发产业变局，药企转型指南！

【编者按】创新药项目如何“避坑”，考察的是整个企业对项目的综合判断能力。

本文首发于医药经济报，作者边界；经亿欧大健康编辑，供业内人士参考。

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在“两票制”的执行、财务部和税务部对企业的查税行动以及医保改革等多重政策的倒逼下，销售下游想往制造业发展，制造业则想往研发端方向延伸。产品引进或者并购研发创新初创企业，都是产业链拓展的发展方向。

这种背景下，各种“新坑”横空出世，立项“避坑”必须与时俱进。

创新药 ——最坑投资者的新三大“坑”

政策转型指向已然明晰——从卫健委对重点监控用药的限制、西医不得处方中药，到医保局对过期原研药和 仿制药 的降价倾向、医保作为支付方政策更利好新药项目获得利润，等等。在这样的大背景下，并购创新型的初创公司，或从欧美研发公司获得新药产品，成为国内不少药品企业长线布局的方向。

不过，创新药项目获利率高，但耗时较长且失败率也非常高。从项目耗时来分摊利润，实际上整体项目的回报率并不一定比短期项目高，项目回报率最高的时候可能是里程碑的某一阶段。因此，对于创新药立项而言，如何“避坑”（特别是避开回报率低甚至亏钱的时段）变得非常重要。笔者总结出目前创新药项目最坑投资者的三大“坑”。

1“赛道坑”

创新药的目标是解决临床上未能满足的需求，通常就要面对新适应症，特别是罕见病或者是治疗方目前治疗方案尚有遗憾的疾病。

近几年，最出名且让最多知名企业“摔跤”的最大的“坑”就是阿尔茨海默氏病（AD），新药研发失败率高达99.6%。

包括辉瑞、强生、礼来、罗氏在内的制药巨头投资达数十亿美元之巨的多个靶向β淀粉样蛋白单抗药（如bapineuzumab、solanezumab、gantenerumab），均在Ⅲ期临床阶段惨遭失败。2019年，罗氏和AC Immune公司的crenezumab，以及卫材和渤健（Biogen）的aducanumab又相继在Ⅲ期临床遭遇失败并被放弃开发。

其后，BACE（β淀粉样蛋白裂解酶）抑制剂成功取代单抗药站在了AD新药研发的舞台中心。然而，BACE抑制剂似乎也不大可能打破“AD失败魔咒”。2018年初，BACE领域的“领头羊”默沙东宣布终止verubecestat的Ⅲ期临床项目。随后，礼来和阿斯利康联合宣布终止lanabecestat的全球Ⅲ期项目；安进、诺华及Banner阿尔茨海默病研究所联合宣布终止BACE1抑制剂CNP520（umibecestat）在阿尔茨海默病预防倡议生成项目（APIGP）中的关键性Ⅱ/Ⅲ期临床研究。

AD的“坑”主要是因为大多数药物研发的重点都在解决β淀粉样蛋白，主流学术界都认为聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白（即“β淀粉样蛋白假说”），是导致“AD失败魔咒”的元凶。近几年科学家发现，β淀粉样蛋白是一种抗菌肽，β淀粉样蛋白是由病毒、细菌和真菌诱导产生，治疗AD更应该做的是，找出究竟是因为哪些病原物的入侵，导致大脑产生β淀粉样蛋白。即应该去找病原物，而不是聚焦于β淀粉样蛋白。

如果“β淀粉样蛋白假说”这个机理方向不对，那么基于这个机理研发的药物就可能难以达到临床目标终点。近年来，在同样的机理下，我国的一些AD产品临床试验能到达终点并且个别产品已申报上市。一些作用机理尚不明确但临床能改善的产品，也许开发成保健品更适合。

除了失败的案例，我们同样要看到成功案例。吉利德最早合成了神经氨酸酶抑制剂，用于治疗流感感染。在成功开发了丙肝药NS5B抑制剂之后，吉利德又投资了艾滋病HIV治愈药GS-9620、PGT121和LCMV疫苗。这样的布局，除了因为吉利德有一种治愈病毒病的“使命感”之外，还因为商业竞争。即便吉利德不这样布局，竞争对手如强生、默沙东也会布局对应的靶点药品。在商业竞争的倒逼下，吉利德必须与其他药厂竞购已经有前景的、科研机构已经研究成型的重要产品。实际上，这是研发高度分离后，制药业的产品引进模式决定的。这也是为何明知“AD失败魔咒”，各大企业依然要积极布局AD产品。

2“海归坑”

随着国内对研发越来越重视，越来越多具备跨国公司经验的研发从业人员回国创业。但是，“海归创业”投资目前已经出现不少“坑”。投资“海归”已然需要火眼金睛了！避开那些虚有其表的“海归创业坑”，解答以下问题是“必修课”：

 问题1  创业领导者的整个职业生涯？

跨国药企专人专职，一个人即使做到部门负责人，往往了解的只是该部门相关内容，并不一定能够了解整个研发体系的整个流程。因此，需要对其职业生涯进行充分了解。

 问题2  创业领导者的团队管理能力？

首先，要看创业领导者的组建团队规划能力，团队设计规划是否已经覆盖新药的整个流程。这可以从侧面证实该领导者是否真正管理过团队。

其次，要看创业领导者规划团队的整体人数以及核心技术负责人情况。一般而言，40~60人是团队整体人数的标配。核心技术负责人很重要，如果只是“光杆司令”创业，成功的可能性会大大减少。

第三，在资源有限的条件下，还要考虑——哪些项目采取外包？哪些是自己核心团队掌握的核心技术？

这三个方面也都可以考察海归创业领导者对研发团队的管理能力，能否带领团队完成研发目标。

  问题3  创业公司的管理体系？

领导者是否掌握研发项目所需要的研发体系，包括但不仅限于质量标准管理体系和风险评估体系。

在我国药审从严的大背景下，更重要的是要了解——创业领导者在研发过程中，有无曾经项目的数据偏离标准？若有，创业领导者是如何处理的？在年度报告上，这类数据是如何体现的？

3“项目坑”

新药项目在不同环节都会有不同的成果。

避开“项目坑”，第一步要看相关阶段的成果是否如期实现。例如项目前期会有相应的专利申请，这是项目融资必需的交付项目。完成药学研究，就必须完成该药品符合上临床标准相对应的所有研究。投资人必须学会从数据中分析和判断项目成药的可能性。

第二步，涉及新药项目最大的“雷区”，即判断新药试验数据的真实性。信息不对称是投资过程中最大的问题，大多数投资机构要弄清楚药品试验数据是否真实的手段有限。如果能降低信息的不对称，投资成功率就会大幅提升。不少投资人目前采取的是第三方验证的方式，看结果能不能重现。

然而，即使是跨国大企业诺华并购的基因疗法——Zolgensma，也遭遇项目方AveXis存在部分临床前“数据操纵”。由于涉及数据真实性，即使Zolgensma已经获批上市，仍要面临FDA的处罚。而由于其Ⅲ期临床试验结果为Zolgensma的有效性提供强有力的证据，同时也提供了足够的安全性证据，以支持总体有利的利益-风险分析，因此Zolgensma仍有望保留其上市资格。

国内企业期望购买相对成熟的项目，而实际上国际上临床Ⅱ期成功但Ⅲ期失败的案例不在少数。生物制品的项目越到后期，工艺转移地产化难度越大，因此更倾向于早期就要规划产品的地产化生产事宜。

项目如何“避坑”，考察的是整个企业对项目的综合判断能力。

仿制药——“过评”是个“精算活”

相对于创新药，仿制药所要面对的问题比较简单，就是考查产品能不能和原研产品的质量和疗效相一致。其中，最简单最容易出现问题的就是参比制剂选择这块，必须符合我国所公布的参比制剂的要求。而符合我国所公布的参比制剂要求的，通常都是在我国上市的或者在首次上市国（欧美日）上市的原研产品。

“技术包”是否值得引进？

由于国内项目价格普遍高于进口，于是购买国外的“技术包”成为不少国内企业的首选，甚至有的会考虑从国外引进产品。因为购买引进整个进口公司的“技术包”，表面上算账可能比国内外包CRO新做一个产品价格便宜。

但是，涉及进口引进产品，有可能做的是在当地购买的参比制剂。那么，这可能需要补充研究当地购买的参比制剂，是否与我国上市的以及在首次上市国（欧、美、日）上市的原研产品一致。

绝对不能忽视的重要“变更”

如果进口仿制产品上市时间超过五年，还要研究——原研产品在此期间是否提升了标准、更改了辅料？进口仿制产品是否跟着原研产品作了变更、相关变更有无体现在年度报告上？

此外，为了规避专利问题，仿制药往往要改晶型改辅料组方。对于这类产品，就需要了解——对方是否充分地做了逆向工程研究？所有的变更是否都基于原研处方进行变更？变更的理由是否合理？此外，生物等效性研究方面，BE的数据不能高于原研产品数据，否则安全性存疑。

因此，若一个进口项目参比制剂选择错误，辅料的变更比例过大，BE研究在五年前，或者BE数据高于原研产品，那么这样的项目从成本和效率来看，还不如重新做一个。

小结

资本化推高了新药和仿制药市场的门槛。大量同质化的千万级别甚至过亿级别的项目中，国内企业大多难以辨别优劣。

即使国内企业想通过技术外包、投资研发团队获得产品，如果没有专业的技术团队和能力去辨别项目真伪，对项目的可行性进行充分评估，并且在关键节点管控外包团队以保证质量，那么最终未必能够如愿获得目标成果。

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