中国新药，破茧而出

【编者按】70年来，中国制药从无到有。从连一支青霉素都要进口的国家，到今天，中国的新药技术不断演进，诸多药企、研究机构林立，雄心勃勃地在资本市场上长歌大刀。

本文发于活粒，作者王小/孙爱民；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

---

2019年9月17日， 屠呦呦 ，这位家喻户晓年已89岁的女药学家，被授予“共和国勋章”。四年前，瑞典卡罗琳医学院宣布，将诺贝尔生理学或医学奖授予屠呦呦和另外两名科学家。

这是中国医药学界迄今为止获得的最高奖项。屠呦呦最突出的贡献就是带领科研组创制了新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。

54年前，也是9月17日，中国宣布首次人工合成了结晶牛胰岛素。这是世界上第一个人工合成的蛋白质，为人类认识生命、揭示生命奥秘掀开一角。这项成果获1982年中国自然科学一等奖。

从为全球学界贡献青蒿素、人工合成结晶牛胰岛素这样的基础性研究，到上海青霉素试验所试制成功第一支国产青霉素针剂，中国自主研发的VC二步发酵法工艺以550万美元转让给罗氏制药，实现首个对外技术转让，中国研究人员在医药领域的创新颇为执着。

这70年，中国制药从无到有。从连一支青霉素都要进口的国家，到今天，中国的新药技术不断演进，诸多药企、研究机构林立，雄心勃勃地在资本市场上长歌大刀。

新药研发 总是“九死一生”，至少需要数亿元、费时十年。这些看起来不可能完成的任务，正在中国药界悄然发生。对孜孜以求的创新者而言，这是最好的时代，也充满了不确定性，险路重重。

吹响集结号的年代

当屠呦呦登顶摘得诺贝尔奖桂冠时，科学界一时唏嘘不已——中国曾与诺贝尔奖失之交臂。1965年，中国科学家完成人工合成结晶牛胰岛素，这一创举曾被视为可填补中国缺失诺贝尔奖的遗憾。

“一个牵涉许多单位、许多人员的研究工作，用今天的时髦话来说就是一个大工程。”多年前，已故生物化学家许根俊在回顾这一成果时一语道尽其中的艰辛，也道破上世纪五六十年代典型的科学研究中国模式。

在那场科研攻关战中，科学工作者将人工合成的产物注入小白鼠体内，测验它的生物活力，小白鼠因体内胰岛素增多而发生了惊厥反应，证明这种合成物是具有生物活力的人工合成胰岛素。实验的成功，使中国成为第一个合成蛋白质的国家。

许根俊是当时参加人工合成牛胰岛素众多科研人员中的一员，在那个庞大的团队中，仅骨干就有20多位。

另一位参与者、著名科学家邹承鲁院士生前曾对《南方周末》回忆，当时应诺贝尔奖评审委员会的要求，聂荣臻元帅主持从研究队伍中挑出候选者，聂帅挑来挑去，拿出的名单中仍有4个人的名字。

可诺贝尔奖的规则是，获奖者不能超过3人。人工合成牛胰岛素，遗憾地与诺奖失之交臂。

屠呦呦是幸运的。上世纪六七十年代，中国动用数十家单位、500多名科研人员，用五年时间筛选4万多种化合物和草药。最终，屠呦呦团队于1972年成功从中筛选出青蒿，并发明用沸点只有35℃的乙醚来提取青蒿素。

20世纪50年代，在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦（前右）与老师楼之岑副教授一起研究中药。

当时，已经用了20多年的氯喹抗疟失效，人类饱受疟疾之害。这一世界性传染病，每年感染数亿人，并导致几百万人死亡。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能迅速消灭人体内疟原虫，治疗脑疟等恶性疟疾有很好的效果。

据世界卫生组织（WHO）统计，2000年至2013年间，全球疟疾死亡率下降了47％，约430万人免于死亡。其中，青蒿素类药物发挥了重要作用。

原国家食品药品监督管理总局的数据显示，中国有50多条与青蒿素这一药物相关的药品批文，涉及16种产品。

在屠呦呦团队喜报传开之时，从前苏联学成归来的病毒学专家侯云德，正在中国预防医学科学院病毒学研究所埋头研制可用于临床的干扰素制剂。

早在上世纪70年代，美国运用基因工程技术生产生长激素释放因子获得成功，侯云德突获灵感：如果将干扰素基因导入到细菌中去，使用这种繁衍极快的细菌作为“工厂”来生产干扰素，将会大幅度提高产量并降低价格。

他带领团队反复实验，终于在1982年首次克隆出具有中国自主知识产权的α1b型干扰素基因，并成功研制中国首个基因工程创新药物——重组人干扰素α1b。这是国际上独创的国家I类新药产品，开创了中国基因工程创新药物研发的先河。

人工合成牛胰岛素、青蒿素、重组人干扰素α1b，这些重磅的、具有标志性意义的研发，激励和推动了中国医药的创新。至今，以当年那些新生的研究机构、科研团队、企业为起点，中国已构建出一条从靶点开发、药物筛选、临床前评价、临床评价，到产业化全链条的创新药物研发技术体系。

升级游戏规则

2008年，医药界迎来一道命题作文——经国务院批准，中国启动“重大新药创制”科技重大专项。专项实施期限为2008年到2020年，剑指重大品种开发、创新体系建设、国产药品国际化、中药现代化、医药产业发展等五方面。

科技部的数据显示：截至2019年7月，专项支持的139个品种获新药证书，其中44个是1类新药，数量是专项实施前的8倍。一批全球首创的新药得以问世，如EV71疫苗、西达本胺、艾博卫泰等。

这也得益于主管部门在药品审评方面的“提速” 。从2015年国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，到2017年中办、国办印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，意在加速药审。

北京一家生物制药公司的总裁云鹏是这场改革的受益者。药政改革前，这家公司的第一个新药排了16个月的队，才被批准进入临床；改革后，第二个新药的临床申请提交7个月后，就获得批准。

药企争分夺秒研发、做临床试验、报批，如果在成功的前夜，审评环节滞后，之前的追赶，连同创新的魅力，都将失去意义。

2017年10月19日，原国家食药监总局批准中国首个“重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）”的新药注册申请，用于应急使用及国家储备。当年5月，该品种正式申报生产注册，随即被纳入优先审评程序，经多次沟通交流会和专家会，六个月后，获批新药注册申请，同时下发新药证书和药品批准文号。

审评提速，不但让中国创新团队看到跃龙门的希望，同样受益的，还有即将进入中国市场的进口创新药。

2017年10月10日，为鼓励新药上市，满足临床需求，缩短患者与国际同步用上治疗药品的时差，原国家食药监总局发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》。

新政之下，外资药企不断有重磅新产品进入中国。2018年4月，九价宫颈癌（HPV）疫苗在中国上市，审批只用了8天时间。速度之快，在中国药品审批史上史无前例。

尤为给力的是，药监部门已下决心让国产药的品质标准与国际接轨。2017年6月1日,原国家食药监总局成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）管理委员会成员，标志着中国药品标准逐步实现与国际发达国家接轨。

在国家新药审评委员会专家朱迅看来，这对中国医药行业的意义，不亚于中国当初加入世界贸易组织。中国曾长期被排除在ICH成员之外，因为中国认可的药物政策法规很大程度遵照WHO的标准，而该标准被认为是全球最低标准，ICH则是发达国家的最低标准。加入ICH，正是中国药品审评审批质量标准逐步与国际接轨的开端。

原国家食药监总局统计数据显示：在2001年至2016年期间，发达国家有433种创新药上市，其中只有100多种在中国上市。“在这一点上，我们远远比不上欧、美、日等发达地区，甚至比不上一些非洲国家。”朱迅在一个高峰论坛上说。

国外新药在中国上市迟滞，主要源于中国药审制度的设计。

一款国外新药要入华，需要重新在中国做临床试验，且要先经过药审部门的临床试验审批，而等待审批的时间往往长达一到两年。相比之下，在一些主要药物研发国家，临床试验前的审批通常仅需一个月。

不仅有条件地承认国外临床试验数据，为加快市场急需药物进入患者药箱的速度，监管部门还为具有明显临床价值的创新药等，设立优先审评审批“绿色通道”。

罗沙司他是全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），用于慢性肾脏病（CKD）透析患者贫血的治疗。2018年12月18日，该药通过“绿色通道”在中国获批，成为史上由中国首先批准全新作用机制的国际首创原研药，这一突破具有里程碑意义。

肺癌靶向药物泰瑞莎，仅7个月就获批在中国上市，距离其在美国获批只晚15个月，刷新进口药国内上市速度的纪录。

更优化的制度体系、更公平的市场环境，以及更高的审批效率，也提振了外资药企对中国市场的信心。

咨询机构科睿唯安的报告显示，辉瑞（Pfizer）、默沙东（Merck & Co.）和赛诺菲（Sanofi）这三家跨国药企，2018年来自中国大陆的收入占其总销售额的6%-8%。

中国医药企业管理协会会长郭云沛曾在一次会议上分析，直到最近，这些领先的跨国公司来自中国大陆市场的收入比仍呈现两位数的增长，主要原因在于中国政府对创新的关注，以及医疗保健支出占GDP的比例相对较低。

清理仿制药

“在三四年前，起步价也就三四十万元，现在一场生物等效性试验（BE试验）涨到七八百万元，而且不保成功。”一位制药业资深人士曾告诉《财经》记者。

BE试验费用涨价，源于2016年，原国家食药监总局发起仿制药一致性评价，意在消除国产仿制药与原研药之间的药效鸿沟。BE试验是验证仿制药是否与原研药等效的重要证据。

所谓仿制药，是原研药专利期过后，药企可以对其进行仿制。如果研发水平、生产工艺、审评机制等得当，仿制药的药效本应与原研药相差无几。

然而，中国大量国产仿制药被视为“山寨药”，在药效上缺乏与原研药的客观对比，甚至有些是安全却无效的，以致很多医生在面对重症患者时，推荐使用的都是进口药。

仿制药的药效，攸关全体国民的生命健康。因为绝大多数中国药企，选择生产商业风险较小的仿制药，最终使得中国这个全球第二大药品消费市场，化学药95％以上为仿制药。

业内普遍认为，2007年10月1日以前批准上市的仿制药，是与原研药存在药效差距的重灾区。尤其是药品审批最疯狂的2005年，超过1万个药品获批上市。原国家食药监总局局长郑筱萸在2007年因受贿被执行死刑，纵容手下滥批药品也是一大量刑因素。

药监部门的数据显示：至2018年，中国药品获得有效批文约16.9万个，其中化药和生物制品部分有10万余个。

在一位地方食药监系统的专家看来，尽管2007年以后，对于药品的申报管理稍微严格了一些，但对药物有效性的核心要求没有变化，提升的仅是对杂质的要求，因此“不分2007年前后，都是‘安全无效’的仿制药在横行”。

清理无效的仿制药，不仅关乎患者的生命健康，还直接关系到中国制药产业的未来发展。因而，中国药品审评改革的第一刀直切仿制药。

药品审评标准，是控制药品上市的“龙头”。2015年7月22日，原国家食药监总局发起药物临床试验数据自查核查行动，九天后，再发“140号文”，首次提出，仿制药获准上市的条件是要完全实现质量、疗效与原研药一致，否则无法获批，意在堵上此前标准过低的漏洞。

2016年初，国务院办公厅下发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，成为打响仿制药一致性评价的发令枪。

仿制药疗效的差异，主要体现在口服药片和胶囊，即口服固体制剂上，它们占药品市场的大头。按照规定，2012年版的国家基本药物目录中，其中于2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，被要求在2018年完成一致性评价。

被划进圈内的药物有289个品种，涉及批准文号17740个。然而，丁香园Insight数据库统计，截至2018年11月29日，289个品种中，启动一致性评价的占44.3%，仅20个品种25个品规通过。

仿制药的研发，从来不是简单的复制，辅料和制剂工艺的提升，需要制药行业内生出创新的能力。 国泰君安证券研报指出，从目前一致性评价的进展来看，BE试验走在前列的主要为石药集团、上海医药、联邦制药等，具备充裕资金和雄厚研发实力的大型医药企业。

由于技术实力和资金投入都不够，很多药企根本无力证明自己生产的仿制药与原研药具有一致性。“竞争的中小企业死了一部分，事实上是增加了大企业的份额。”一位药企负责人分析。

未能通过一致性评价的仿制药，不能进入全国医疗机构的集中采购系统。 面对失去市场的风险，仿制药生产企业在一致性评价工作上开始变得积极。

火石研究院数据显示，截至2019年上半年，累计224个品种通过一致性评价（含视同通过品种59个），2019年新增过评产品95个，过评速度为2018年同期的2.7倍。

顶破天花板

中国药品创新的全球排名，一直不理想，这与中国这一全球第二大医药消费品市场的身份十分不匹配。

由四家医药行业协会在2016年发布的《构建可持续发展的中国医药创新生态系统》显示，在创新方面，美国稳居第一位,贡献占全球一半左右；日、英、德等居于第二梯队，创新贡献约5％－10％；中国被归为第三梯队，创新贡献仅约为4％。

创新不足，追根溯源是由于国内有关药品研发的基础科学研究不足，产业后继乏力。 当靠二流技术就可以赚钱时，企业会满足于发达国家的高技术溢出效应，放弃自主研发，转而大力引进国外生产线。如果全行业都如此，尤其是行业龙头、占据垄断地位的企业也在创新上溃败，问题就大了。

“近5000家药企，能真正投入研发的不到10%，大多数药企投入研发的费用不到营收的5%，大部分都吃仿制药的老本。”一位河北药企副总裁曾对《财经》记者说，“靠超高的市场推广费用，仿制药企业也能活下来，充其量再投入几百万元进行一致性评价，通过了，尽管药价低，企业还是可以继续维持。”

全行业在新药自主研发方面的投入匮乏，自然难以催生大量创新产品的问世。据药渡数据索引，自2001年到2016年，获国内批准上市的一类化学药13个、生物药16个。不但数量有限，这些创新药的国际化程度也很低，尚无一例是真正“全球新”，基本没有在国外上市。

一夕之间实现全行业创新，显然不现实。从引进、消化、吸收，然后渐进式创新，再到自主研发，这是中国提出的创新路径。中国药的创新，现阶段整体处于“以仿制为主”，逐渐过渡到“仿创结合”的阶段。

为引导仿制药的研发和生产，国家卫健委出台了一系列政策。如2019年6月20日，国家卫健委公示《第一批鼓励仿制药品目录建议清单》，清单中包括34个品种。此前一个月，国家卫健委还公示了《第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单》，37个品种入选。

上述中国医药创新报告指出，如果在今后10年依然以仿制药生产为主，不能建立起医药创新产业链，中国医药产业的发展将后劲不足，直至丧失历史性的“机会窗”。

新药研发周期长，动辄以十年计，而中国创新药的研发历史，仅约15年。 康宁杰瑞生物董事长徐霆曾对媒体说，“国内做得很好的药物，有的已经做了15年了，有的做了17年了，还在做。所以这个是自然规律，我们不能破坏。”

不少业内人士接受《财经》记者采访时认为，制药业需沉心静气，踏实从初级的仿制，“me-too”到“me－better”药。“me-too”药，具有自主知识产权的药物，类于“仿创结合”，“me－better”的创新成分则更高。

现阶段，一些“中国创制”的原创性药物陆续拿到临床试验批件、进入临床或已上市。

如2014年12月，微芯生物的西达本胺获批上市，其首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），属于国家1.1类新药。这是全球首个治疗PTCL的口服药物，与国际PTCL治疗新药相比，该药具有亚型治疗优势，可实现患者生存长期受益。

全行业越发看重研发，从上市公司中便可看到“风向标”。

Wind数据显示，2017年，A股医药生物类275家上市公司中，81家药企研发投入过亿元。其中，恒瑞医药（600276.SH）以17.59亿元位居榜首，复星医药（600196.SH）投入15.29亿元位居第二。

这虽然与跨国药企每年几十亿美元，甚至上百亿美元的研发投入相去甚远，但是可以看到中国企业的决心。

越来越多的资本也将目光投向医药。清科研究中心数据显示：2016年，中国股权投资市场中，投入到医药行业的资本约232亿元，四倍于2010年。

未来可以预见的是，中国的创新药标准将被提高，简单的“me-too”药品将面临冲击，有着全球性突破的创新药将在中国市场逐渐引领潮头。

坐到风口上

多年之后回望，2017年10月8日应是中国药的一个新起点。

这一天，被医药行业视为新中国成立以来最重大的医药政策，甚至连全球医药产业也为之震动的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》发布。

创新药是制药产业升级的必由之路，中国政府从未放弃赶上去的雄心。对此次新政出台，一位原食药监总局的领导解读为，“标题已经写明白了，就是鼓励创新。”

曾在制药企业担任过多种职务的谢雨礼，在2016年创办了一家生物医药企业。他称，创业在一定程度上是受到药政改革的推动，新政有利于创新和生物制药公司的成长。

循序渐进的创新，是一条适合大多数中国药企的路径。不过，行业里一直都存在另外一套“玩法”——扒住全球创新风口上的生物药。后起之秀药明康德、再鼎医药、百济神州、复宏汉霖等企业均在此列。

其实，生物药研发在时间、成本、难度上，并不比传统化学药低，被举到风口上，是因为在时下科学进展中能被开发的传统化学药，已被国际大药企开发殆尽，且几乎排布了能想到的研发管线。而结构复杂的大分子生物药，还是少有开垦的新地，且有更高的仿制壁垒，对于输掉了上半场的中国药企，在这半场上的角逐，大有希望。

目前A股上市公司中，仅在抗肿瘤领域，就有近70家公司布局生物制药研发；进入临床试验的项目数量，仅次于美国，排名全球第二。

创新药通过专利带来市场溢价和实现高利润，是最激励企业创新的动力。得益于小公司和研发团队的灵活、高效，创新药物研发的流程会更顺畅，在美国，十几个人、甚至几个人组成的生物科技公司已如过江之鲫。

“国内初创公司越来越多，一个小团队就能拉风投做项目。”谢雨礼对《财经》记者分析，在江浙已经有三四百家这样灵活机动的创新公司。当然，创新风险不可避免，但他相信概率，“池子大了，一定会有有影响力的新药出来”。

这些研发团队，或者创新创业者，是中国当下这一系列改革的受益者。如2016年推出药品上市持有人制试点，意味着研发机构和人员皆可申请注册并持有药品批准文号，成为药品上市许可人后，就可委托其他企业生产，也可自行建厂。

这在一定程度上缓解了专利所有权、开发权等的纠纷。此前，不少研发团队与药企深陷官司，天驰君泰律师事务所高级合伙人张合对《财经》记者分析，这些纠纷直接拖慢了创新成果转化、上市速度，甚至会让项目“流产”。

那些小企业或者研发团队，往往在创新药研发进入到临床前阶段时，便会选择高价卖给大型制药企业。大药企在临床试验、上市申请、专利布局、市场开发方面拥有更多经验，规模效应与历史积累，会“加持”新药成功率。

不过，生物药研发需耗时数年、大量资金，结局还未必完美，真正能走到新药上市那一步的企业少之又少。尤其是，全球筛选出新药的成功率正在降低。前瞻产业研究院数据显示，新开发项目的药物II期临床试验成功率已从25%降到12%，新药III期临床试验和新药申报平均成功率降至60%以下。

生物药经常被批评的是，企业整体估值高，泡沫太多。到2018年，一系列去杠杆政策推进，尤其4月份资管新规出台，企业变得谨慎起来，以能够完成融资、保障研发进度为主。

高特佳投资执行合伙人李彤对《财经》记者分析，资本、资源正在向头部企业集中。头部企业的研发能力强，同时相对成熟的产品上市后，自身的造血功能会慢慢形成，能够以其自身盈利支撑新品种的研发，停止对投资人的单一依赖。

在医疗健康投资基金本草资本合伙人刘千叶看来， 未来20年，中国将出现全球生物医药界的“阿里”和“腾讯”，涌现出千亿市值规模的行业领袖。

不过，随着标靶疾病的疑难化以及制药技术的复杂化，研发成本急剧飙升，如何平衡药物的可及性和保持行业的持续创新性，成为业界以及多国政府面临的巨大挑战。

本文已标注来源和出处，版权归原作者所有，如有侵权，请联系我们。