国内外双特异性抗体产业发展现状及趋势（上）

【编者按】本文上篇聚焦 双抗 发展历程、国内外代表性双抗药物结构与技术平台，下篇会进一步介绍国内外双抗的临床研究现状及趋势。

本文发于火石创造，作者为柯晗；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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双特异性抗体 概述

双特异性抗体（BsAb，简称双抗），其拥有两个不同的抗原结合位点，可以同时和两个靶抗原或一个抗原两个不同表位点结合，在发挥抗体靶向性的同时，另外介导一种特殊功能的作用。

双特异性抗体作用示意图（以肿瘤治疗为例）

根据双抗的结构可以将其分为IgG类亚型（结构类似普通抗体）和非IgG类亚型（一般无Fc结构，体积小于普通抗体）两种，各类别下都具有多种不同的结构形式，其结构代表组成和对应特点如图2所示。目前通过基因工程可以得到超过60种形式的双抗，研究人员可以根据产物要求来调整结构的大小、化合价、灵活性、半衰期和体内分布。

与普通抗体相比，双抗具有特异性高、靶向性强、产量高、稳定性好、用量少、毒副作用少的优点，在肿瘤的临床治疗意义重大。

不同结构双特异性抗体的分类及特点

双抗发展历程

双抗发展历经初始期、突破期与快速发展期三个阶段，形成了从概念提出到临床试验乃至临床应用的发展路径。

双特异性抗体发展的概念创新和技术创新时间线

1. 双抗发展初始期：从概念走向临床试验

双特异性抗体双靶向的特点（指能同时特异性靶向两个抗原或一个抗原的两个不同表位）使其具有巨大的治疗前景。早在1960年，就有科学家提出双特异性抗体的概念。1970-1980年间，随着杂交瘤等技术的发明改进，科学家得以制备出不同结构的双抗分子。随后的30年，不同结构的双抗分子被不断设计出，并逐渐走向临床试验。

2. 双抗发展突破期：超越时代的首款双特异抗体

2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。

在Catumaxomab临床开发的2000年初期，免疫疗法的概念尚未成熟，很多人无法相信肿瘤免疫疗法拥有较好的治疗效果，这使得Catumaxomab的临床开发受到了时代认识所限。同时，出于对研发成本、速度的考虑，该产品在临床开发时未选择治本的腹腔转移癌适应症，而是选择了腹水消退，腹水消退的适应性使得许多医生将其定位为副作用明显的辅助性用药，这很大程度上也为后来Catumaxomab的销量不佳埋下伏笔。

2009年，Catumaxomab获批上市，由于其所有权公司费森尤斯的战略转型，使公司未针对该产品建立专业的销售团队，也未对该创新性产品制定合理的价格和营销方案，更未充分将药物对延长病人生存期的疗效作为主要亮点推广，这直接导致了此药在商业上的惨败。2009年，Catumaxomab销售额仅为166万美元、2010、2011和2012年分别为332、443、454万美元，惨淡的销售数据使Catumaxomab于2017年暂时退出市场。 

3. 双抗发展快速期：快速审批加速双特异抗体上市

2014年，FDA快速批准了第二个双特异性 抗体药物 Blinatumomab（靶向CD3和CD19），它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。Blinatumomab用于治疗急性B淋巴细胞白血病，其较好的临床结果重新激起了业内对双特异性抗体的兴趣和投资。2016年该药销售额为8500万美元，2017年达到1.75亿美元，较其前辈Catumaxomab有显著增长。

除了癌症，炎症性疾病也一直是双特异性抗体临床开发的重点。2017年11月，FDA快速批准了第三个双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），血友病成了双特异性抗体首个获批的非癌症适应症。

目前，很多团队也在探索双特异性抗体在其它疾病领域的治疗潜力，如糖尿病、HIV感染、其它病毒和细菌感染、阿尔茨海默症、骨质疏松症等。 

国内外双抗研发主要公司及其技术平台

与通常意义上的抗体分子不同，双特异性抗体在自然状态下并不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现。因此，双抗的分子结构设计是非常重要的关键点，即双抗的技术平台是双抗技术核心。

目前全球正在使用的技术平台超过30个，根据临床试验统计，目前应用最多的技术平台是BiTE和Triomab。此外，临床上应用较多且具发展潜力的技术平台还包括TandAb、DART、Nanobody和Crossmab等。 

根据双抗治疗作用机制，可将这些技术平台大致可以分为3类：

（1）免疫细胞的招募和激活：表现为双抗靶向肿瘤细胞表面抗原的同时识别T细胞或NK细胞表面受体将免疫细胞招募到肿瘤细胞附近诱导免疫反应，如Triomab(Removab)、BiTE (Blincyto)、DART和TandAb等。

（2）受体共刺激或抑制：利用双抗拮抗2种或多种信号传导配体，避免逃逸机制从而改善治疗效果，如DVD-Ig、DAF、2-in1-IgG、Tv-IgGs和Crossmab等。

（3）促进蛋白复合物形成：比如罗氏的Emicizumab可同时结合凝血级联酶促反应中的凝血因子IXa和凝血因子X，桥连FIXa与FX，促进FXa的产生，产生凝血反应。

国内部分企业也在积极布局双抗业务，代表性技术平台有5个，包括键能隆的iTAB、天演药业的动态精准抗体技术DPL、友芝友的Ybody、康宁杰瑞的CRIB以及岸迈生物的FIT-lg。其中，岸迈生物的FIT-lg平台也通过技术授权的方式被信达生物使用，其创始人吴辰冰也是雅培DVD-IgG技术平台的发明人。

相对成熟的双特异性抗体技术平台

小结

双特异性抗体是抗体药物领域较新的一个概念，被视为治疗肿瘤的第二代抗体疗法。随着抗体药物研发技术的飞速发展，新型抗体药物种类——双特异性抗体也迎来研发热潮。

截至目前，全球已有超过30个不同的技术平台可用于设计、开发双特异性抗体，设计的双抗分子结构超过60种，有3个双特异性抗体已获批上市。在经历了从概念到临床试验，超前设计受时代所限，到如今多个双抗获得快速审批，国内外多家企业正加速双抗药物的研发进程，持续的热情将快速推动国内外双抗行业发展。

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