2019年国内新型疫苗发展现状及趋势分析

【编者按】2018年11月11日，国家市场监管总局公布《中华人民共和国 疫苗 管理法(征求意见稿)》，2019年6月29日正式稿颁布，并于12月1日正式实施。新《疫苗管理法》作出一系列新规定鼓励疫苗的创新和发展，支持多联多价等新型疫苗研制，对于创新疫苗实行优先审评审批。国内新型疫苗企业的产品上市速度将进一步加快，新型疫苗研制企业迎来更好的发展机遇。

本文发于火石创造，作者为辛明宇/刘宇；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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2018年全球前15大品种合计销售额224亿美元，占全部疫苗产值的65%；2018年Prevnar13单品种销售额就高达58.02亿美元。我国前15大品种合计销售额206亿元，占国内疫苗产值的72%。这些重磅品种大多为创新疫苗和多联多价疫苗。

表1  自2010年以来我国疫苗上市产品

国内疫苗企业新一代疫苗的研发普遍开始于2000年以后，近几年这些产品陆续进入上市阶段。2016年以后，国内药审改革初步显露成果，上市申请的审查速度加快，进口产品的引入门槛放松，但海外疫苗企业产能有限，供应中国的产品数量不能满足庞大的需求，给国内企业留下了迎头赶上的机会，例如 HPV 疫苗、肺炎多糖结合疫苗等。国内疫苗企业在研项目逐步进入市场，国产苗品种日趋丰富。 

Hib疫苗 及其联合疫苗

b型流感嗜血杆菌(Hib)是婴幼儿呼吸道疾病的重要致病菌，会引起肺炎和脑膜炎等疾病。Hib对很多类型的抗生素产生耐药，因此Hib疫苗对于抗生素滥用现象较多的我国意义巨大。Hib疫苗免疫应答很好，有效率高。其中Hib单苗是成熟产品，国内外同类产品众多且差异不大。而包含Hib的联苗能够有效减少总接种针次，是国内外厂商热衷的开发领域。

2008年至今供应过Hib疫苗的厂商多达9家，但部分企业仅为了生产/研发Hib系联苗，每年生产少量Hib疫苗以保持生产许可。目前市场由5家供应，主要供应商为沃森生物和民海(康泰)。国内Hib系联苗有3家，包括智飞的AC-Hib三联苗、民海(康泰)的百白破-Hib四联苗和赛诺菲的百白破-灭活脊灰-Hib五联苗。

赛诺菲的潘太欣作为唯一一家在我国上市的百白破-灭活脊灰-Hib五联苗只需接种4针即可达到预防百白破、脊灰和Hib的效果，而分开接种共需接种12针。潘太欣招标价每针599元，4针注射共计2400元，2019年批签发量达到420.62万支，预计2022年可至500万支，对应市场空间120亿元。

图1  2015—2019年hib疫苗及其联合疫苗批签发数量

从批签发数量看，截至2019年12月22日，我国hib单苗、AC-hib三联苗(智飞生物)、百白破-Hib四联苗(康泰生物)、百白破-灭活脊灰-Hib五联苗(赛诺菲)的批签发量分别为706.68万支、428.06万支、425.59万支、420.62万支，同比分别增长-35.09%、-33.50%、-17.38%、107.22%。单苗下滑明显，联苗替代趋势明显；三联苗批签发量下滑主要与注册证到期有关；四联苗批签发量下滑主要与行业事件影响有关，目前已逐步恢复正常;五联苗批签发量上升明显主要与2018上半年缺货有关。自2011年第一个Hib系联苗上市，联苗对单苗替代的比例已经过半。

HPV疫苗

人乳头瘤病毒（HPV）能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，99.7%的宫颈癌源自HPV感染。HPV的感染十分常见，绝大多数情况下都会被人体免疫系统在4～6个月内自行清除，但约有0.2%的HPV感染者最终发展为宫颈癌。目前已发现200余种不同类型的HPV，其中与宫颈癌感染相关度较高的是16型(51%)、18型(16.2%)、45型(9%)和31型(6%)。

HPV疫苗诱导身体产生高滴度病毒抗体，帮助免疫系统清除感染，进而降低癌变风险。基于HPV感染与宫颈癌的直接关联性和宫颈癌的高发病率，HPV疫苗自上市初就非常引人注目。全球上市的HPV疫苗中，2价、4价可覆盖16、18等型；9价16、18、45、31等型，宫颈癌预防率高达90%以上。

目前，在国内上市销售的HPV疫苗，包括葛兰素史克(GSK)2价（希瑞适）、默沙东4价（佳达修）和9价HPV疫苗，均为进口疫苗。HPV疫苗民众知晓度高，接种意愿也比较强烈，但受制于进口产品数量，需求并不能完全释放。目前进口产品数量稳中向上，2019年全年国内市场可达百亿元。

国内厂商中，共有10余家厂商正在自主研发HPV疫苗，进度最快的厦门万泰沧海生物的2价HPV疫苗于2019年12月31日已获批上市，成为国内首个上市的国产宫颈癌疫苗；其9价重组HPV疫苗也进入II期临床。国产苗上市后，预计市场将分割为自主定价的升级市场(9价)和政府主导降价的基础市场(2&4价)，市场规模还将进一步放大。

图2  2017—2019年我国HPV疫苗批签发量

从批签发数量看，2019年我国2价HPV(GSK)、4价HPV(默沙东)、9价HPV(默沙东)的批签发量分别为200.75万、484.94万、332.42万支，同比增长-4.95%、27.61%、173.35%，2价自17年获批上市后批签发逐渐稳定在200万支，预计2020年4价和9价HPV批签发量将超过1000万支。

13价肺炎球菌结合疫苗

肺炎链球菌(SP)是引起肺炎的最常见的病原菌，也有可能引起中耳炎、败血症和脑膜炎。幼龄儿童与老年人是主要被感染群体。13价肺炎球菌多糖结合疫苗(PCV-13)针对肺炎链球菌感染，主要用于2岁以下儿童及免疫低下者，涉及肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F引起的侵袭性疾病(包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血症等)。

中国每年约174万5岁以下儿童患有肺炎球菌疾病，其中3万名儿童因此夭折。惠氏的Prevnar7(沛儿7)于2008年国内上市，也是相当长时间国内唯一的肺炎结合疫苗，针对7个血清型。2015年，因为进口许可证到期，沛儿7在国内停止供应。直到2017年7月辉瑞研制的升级版13价肺炎疫苗（沛儿13）才正式在国内上市，弥补市场空缺。沛儿13招标价每针698元，接种程序三针基础+一针加强，共计2800元。虽然价格较贵，但因前期沛儿7已对市场有培育，国内需求依然旺盛。

假设2020年新生儿人数1500万，以20%接种率预计，则市场空间可接近百亿元。目前肺炎结合疫苗供应量不足，产品进口量直接影响市场规模，市场空间预计会在国产产品上市并解决产能问题后打开。国内沃森生物、民海生物、北京科兴、兰州所、智飞生物、康希诺和成都安特金等正在自主研发13价肺炎疫苗。

表2 国内正在自主研发13价肺炎疫苗的部分企业

从批签发数量看，2019年我国13价肺炎结合疫苗(辉瑞)的批签发量为475.5万支，同比增长23.57%，产能有所提升，随着沃森和康泰产品获批，市场将进一步打开。

图3  历年肺炎球菌结合疫苗批签发数量

轮状病毒疫苗

轮状病毒疫苗是预防轮状病毒肠炎的疫苗，主要接种对象为2月龄至3岁儿童。目前针对轮状病毒感染尚无特效药物治疗，卫生条件的改善也不能避免感染，接种疫苗是预防轮状病毒感染的重要有效手段。目前轮状病毒疫苗有单价疫苗和五价疫苗，其中五价轮状病毒疫苗是一种可以预防五种轮状病毒的口服减毒活疫苗，无论是亚型覆盖率、免疫成功率和免疫时长都优于单价疫苗。

单价苗国内只有兰州所一个生产商（罗威特），2018年默沙东的五价口服轮状病毒疫苗获得进口药品注册证，有望凭借着更好的预防效果以及性价比优势逐步对兰州所的单价疫苗形成替代。国内在研项目中，兰州所的III价轮状病毒基因重配疫苗申请上市处于技术审评中，其他企业在研品种处于早期阶段。

从批签发数量上看，2019年我国轮状病毒疫苗批签发量955.73万支（单价536.21万支，同比增长4.12%；五价419.52万支，同比增长429.83%，自2018年上市后放量明显），预计轮状病毒疫苗市场需求稳定在900万人份左右，默沙东RotaTeq（五价苗)价格为约300元/人份，若对轮状病毒疫苗市场进行全面覆盖，国内市场空间可接近30亿元。

图4  2017—2019年轮状病毒疫苗批签发数量

四价流感病毒疫苗

常用于流感预防的疫苗包括三类：灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。其中裂解疫苗在免疫效果和副反应方面居中，价格方面更能被广泛接受，因此成为我国流感预防的主流疫苗。而四价流感病毒裂解疫苗包含甲型H1N1、甲型H3N2、乙型Yamagata系(By)、乙型Victoria系(Bv)四种流感病毒抗原成分，比之前的三价流感病毒裂解疫苗多了乙型Yamagata系(By)流感病毒抗原成分，其市场有望受益于接种率提升和替代效应的双重利好而持续扩张。

图5  2011—2019年流感病毒疫苗批签发品种分布

由于流感病毒的高变异性，目前已上市流感疫苗相对于其他类型疫苗有效率偏低，此外其接种频次高（每年一次），导致流感疫苗接种率不及其他疫苗，国内接种率仅为2%左右。但从需求方面看，随着近几年流感疫情引发较大社会关注，人们对流感认知程度有所提升，预计流感疫苗接种率未来也将得到提升。

目前美国80%以上流感疫苗为四价，国内由于上市时间较晚，仍处于替代阶段。具体而言，在研企业有14家，其中华兰生物于去年10月在国内首次上市，但一直存在供不应求的情况。今年该企业加大了生产计划，在去年的基础上将产能翻番，批签发量直接升至836万支。

此外，江苏金迪克生物产品今年10月获批后批签发量135万支，成为整个四价疫苗市场的有力补充；武汉所处于3期临床，智飞生物(安徽龙科马)、沃森生物、北京科兴、浙江天元、辽宁成大和上海所等6家产品处于临床研究阶段。

图6  2015—2019年流感疫苗批签发量

从批签发数据看，四价疫苗2019年全年批签发量达到971.05万支，同比增长89.57%，市场份额至32%。一方面原因是2018年长生问题疫苗事件的不利影响逐渐消散，人群接种率意愿提升；二是江苏金迪克生物产品于今年10月份获批，增加四价产品供给渠道；三是四价对于三价疫苗的替代效应正逐步显现。

图7  2016—2019年流感裂解疫苗批签发数量

国内新型疫苗发展展望

近年来全球疫苗市场持续增长，但同时疫苗低频消费（多数接种者接种过一个流程便不会再接种）的特点导致了同类型产品间竞争激烈。无论是国际还是国内市场，疫苗行业的“微创新”十分迅速，疫苗单品能够在上市后短时间成为“爆款”的同时，也面临着容易被新技术升级迭代的风险。技术更新包括针对亚型的扩充、年龄层和使用人群拓宽、更强的安全性和免疫原性、联合疫苗等。因此从单个产品维度看，疫苗生命周期有限。

2016—2019年国内新型疫苗市场呈现明显的产品迭代趋势：三联苗、四联苗、五联苗逐渐替代Hib单苗；五价轮状病毒疫苗替代单价轮状病毒疫苗；4价、9价HPV替代2价HPV疫苗；4价流感裂解疫苗替代普通3价流感疫苗；带状疱疹疫苗对佐剂升级换代等。

从短期来看，预计2020年国产13价肺炎疫苗、HPV疫苗有望获批上市，新型疫苗领域重磅产品将继续保持较快增长。长期来看，未来将迎来的升级变革有：MCV4(四价脑膜炎疫苗)对ACYW脑膜炎疫苗的替代；广谱性肺炎球菌蛋白疫苗对13价、15价、23价肺炎疫苗的替代等；广谱流感疫苗疫苗（只要接种几次就可产生终身保护效果，且不会产生抗药性）作为流感疫苗的革命性更迭等。 

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