不要让“一致性评价”变为“一次性评价”

【编者按】 一致性评价 开展以来，监管部门为了严格控制药品质量，一直在强调：防止“’一致性评价’”变成‘一次性评价’”。但一致性评价通过的产品，是否存在着临床上不尽如人意的可能？

本文来源于药事纵横，作者苏沃雷生；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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注：本文仅针对口服固体制剂一致性评价，从技术角度发言

自2015年起，口服固体制剂的一致性评价工作已经开展了三年多，截至2019年10月22日，共有318个药品（413个受理号）通过一致性评价[1]，其中口服固体制剂品种151个。在此基础上，国家进行的带量采购工作也已大面积开展，2019年9月，4+7扩围的招标中，重庆药友的苯磺酸氨氯地平片以7分钱的价格中标；而此前，苯磺酸氨氯地平的原研药（络活喜）市场零售价格约为4元/片。

如此大的降价幅度，多少会给使用者带来心理上的疑问：“这么便宜的质量不会有问题吧？”；即使是在业内，也有多个不同的声音：“你们做出来的，真的一致吗？”。

一不一致临床见，实战已经开始，拭目以待。

一致性评价开展以来，监管部门为了严格控制药品质量，一直在强调：防止“’一致性评价’”变成‘一次性评价’”[2]。 在2019年3月18日国家医保局印发的文件《国家组织药品集中采购和使用试点工作监测方案》也明确指出：“确保质量......有条件地区可增加反映有效性的换药人数及二次换药相关指标” [3]。可见国家对 仿制药 品，质量上的监管态度十分严格，如果仿制的品种不能在临床上达到要求，还是会被原研替换回来。如若真有此事发生，那该品种的一致性评价真的成了一次性评价。

一致性评价通过的产品，是否存在着临床上不尽如人意的可能？

笔者听到过有的品种，实际上曲线对得并不好，但是BE通过了。现在的问题是：那些曲线没有对好，在81%和（或）124%通过的品种，是否有勇气接受一次免费的第二次BE？

实际上，对于仿制药来讲，临床试验合格的难度，要低于BE试验合格的难度，因为药效学是间接数据，而药动学是直接数据；另外，药效学的样本量要高于药动学。 正因为如此，针对四类仿制药，目前采用了BE数据作为临床效果的评价标准。笔者认为，通常来讲，BE通过了，临床没有问题；即使是擦边过的药物，临床上也没有问题。

那么，为什么曲线没有对好，擦边过的药物，临床上有不等效的风险呢？

现行的人体药动学试验方案，受试对象多为健康成年男性。此时，青壮年的体能，可能掩盖仿制药在体内性质上与参比制剂的一些差异。例如：体外研究中，仿制药的崩解较参比慢，进入体内之后，由于青壮年的胃肠道蠕动力量较强，这一差异被消除；因此，仿制药在体内达到了和参比一样的崩解效果，药动学参数一致。或者，处方研究中，仿制药的粒径不等于参比制剂的粒径，理论上二者吸收的程度将有区别；但是，由于青壮年的体能因素，可以在一定程度上消除这一差异（即使溶解速度慢也能快速吸收，如果不计Tmax，Cmax结果没有问题）。

正如前述，青壮年的药动学参数，有掩盖药物品质真相的可能。而假如真有此类问题，在老年群体的用药过程中，将有所暴露。从这个角度来讲，用于仿制制剂与参比制剂比较研究，老年人的血药浓度曲线，才是“有区分力的药动学曲线”（呵呵，玩笑话，这是万万不可的） 。

因此，如果一个仿制产品与参比相似度并不理想，但使用青壮年进行BE试验，假若结果是擦边通过，在临床使用中，由于给药对象的不同，效果可能会有改变。尽管这种概率较低。

如何避免这一问题？请注意：作为仿制药来讲，不是要将年轻人体内得到的数据平移到老年人身上，而是保证仿制的药物和参比药物在年轻人身上没有差异，到了老年人身上，一样没有差异。老年群体的ADME另有专门的学科，但此文讨论的，不是如何改善老年人体内的药物吸收，而是如何保证仿制药和参比药的一致。

说来说去，就是要保证仿制药做的和参比越像越好。 如果仿制药和参比是一样的，那么二者的体内药动学特性就应该一样。不管是肝肾功不全的群体，还是儿童群体，还是老年群体。

如何保证仿制和参比的相似？笔者之前曾在本微信号撰文，指出了溶出曲线在仿制药研究中的价值[4]。溶出曲线是保证仿制制剂与参比制剂相似的重要利器，甚至是与BE相关的体外研究的唯一利器。

仿制药在多条有区分力的介质中的溶出曲线，将在很高程度上表征这一品种与参比制剂的相似性。建立仿制制剂多条特征性的溶出曲线数据库是有必要的，因为这些特征性的溶出曲线，将具有两个重大作用：一方面可以保障 研发 的轨道，保证仿制出来的药品与参比制剂的相似性，预防出现擦边过BE的药物临床效果不佳的风险；另一方面，也为企业保障药品质量，减少批间差异，提供了良好的产品内控方案。

是不是曲线对好了，体内就肯定没问题？换成老年人也没有问题？不是（关于曲线比对成功，BE不一致的问题，笔者也曾撰文阐述[5]）。但是，可以这样讲，曲线比对成功的，比对得好的仿制药，BE通过的概率就高；曲线比对得好通过一致性评价的药物，变成一次性评价药物的概率就低（经过我们的努力，一致性变为一次性的概率已经很低，曲线对好会更低！）。这句话笔者暂时没有事实证据，但是，克隆动物具有原来动物一模一样的生理特征，这是科学道理。

笔者认为， 对于口服固体制剂仿制药的研发来讲，以现有的研发能力，从研究的角度，以有关物质为代表内容的安全性研究，已经足够；而以临床效果为内容的有效性研究，尚任重而道远。

做好仿制药是我们从业者的责任，一致性评价不可以变成一次性评价。如果真的变成了一次性评价，对国家的政策和医保费用是一种伤害；对于我们研发人员来讲，是一种耻辱。

参考文献

[1] 已通过一致性评价药品完整清单，截至2019/10/22 . 医药魔方Info公众号, 20191022.

[2] 国家药审中心：质量优先，“一致性评价不能变成一次性评价”.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1588665506446876271&wfr=spider&for=pc , 澎湃新闻, 2018 0104.

[3]  《国家组织药品集中采购和使用试点工作监测方案》, 国家医保局, 20190318.

[4]   “溶出曲线的价值究竟何在？并非模拟体内吸收”,苏沃雷生,药事纵横微信号,20190731.

[5]  “溶出曲线对好了，BE为什么没通过？ ----浅析BE不通过的几个原因”,苏沃雷生,药事纵横微信号,20190830. 

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