从免疫疗法到液体活检，肺癌领域的新突破

【编者按】根据肺癌患者的不同类型和疾病的不同阶段，他们可以拥有手术疗法、化疗、靶向疗法、以及癌症免疫疗法等多种治疗选择。今年，多款靶向疗法和癌症免疫疗法在治疗肺癌方面取得了突破。本文将与读者一起回顾今年肺癌领域的多项进展。

本文来源于药明康德，作者药明康德；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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肺癌是世界范围内，也是中国导致癌症死亡的首要原因。每年世界上有176万人因为这一疾病死亡，意味着每天有4800患者因此去世。肺癌可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌（SCLC），NSCLC占肺癌总数的85%。而NSCLC又可以分为鳞状和非鳞状NSCLC两大类型。根据肺癌患者的不同类型和疾病的不同阶段，他们可以拥有手术疗法、化疗、靶向疗法、以及癌症免疫疗法等多种治疗选择。今年，多款靶向疗法和癌症免疫疗法在治疗肺癌方面取得了突破。今天，药明康德内容团队将与读者一起回顾今年肺癌领域的多项进展。

癌症免疫疗法——全面覆盖多种肺癌类型

癌症免疫疗法自从问世以来，在肺癌方面进展迅速。今年，默沙东（MSD）的重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）又获得两项FDA批准。Keytruda在4月获批作为单药疗法，一线治疗PD-L1阳性（TPS>1%）的非鳞状NSCLC患者，随后在6月获批作为单药疗法，治疗SCLC患者。

而罗氏的重磅PD-L1抑制剂Tecentriq则在今年3月成为20多年来首款获批治疗广泛期SCLC的一线新疗法。在今年9月，欧盟批准Tecentriq（atezolizumab），与化疗（卡铂和白蛋白紫杉醇）联用，一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者不携带EGFR基因突变或ALK变异。而且，Tecentriq作为一线单药疗法，在治疗PD-L1高表达NSCLC患者的3期临床试验中，表现也优于化疗。

除了Tecentriq和Keytruda之外，百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（nivolumab）/Yervoy（ipilimumab）组合作为一线疗法，在3期试验中表现优于化疗，它可能为肺癌患者提供一款不含化疗的癌症免疫组合疗法。而阿斯利康（AstraZeneca）公司的PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）上周刚刚获得FDA的优先审评资格，有望成为一线治疗SCLC患者的第二款PD-L1抑制剂。

从上面的表格可以看出，癌症免疫疗法作为单药或者组合疗法，已经全面覆盖肺癌的主要类型，而且特定患者可能拥有多款治疗选择。目前，默沙东和罗氏都在进行临床试验，使用Keytruda或Tecentriq作为新辅助/辅助疗法（neoadjuvant/adjuvant），治疗可以接受手术治疗的早期肺癌患者。这代表着癌症免疫疗法治疗肺癌的下一个重要研究方向。

靶向疗法——个体化疗法进一步细分患者群

基于驱动肺癌患者的致癌基因变异开发的靶向疗法已经是肺癌治疗的重要手段。靶向EGFR、ALK、和BRAF的多种抑制剂已经获批，药明康德内容团队已经对这些疗法进行过盘点，详情请看100年来，人类如何改变了肺癌的治疗？

今年，更多靶向致癌基因突变的靶向疗法在临床试验中取得了成功。有些基因突变虽然在肺癌患者中比例不高，但是针对它们的靶向疗法可能给用其它疗法难以治疗的难治型患者带来出色的疗效。例如，今年获批的不限癌种疗法Rozlytrek（entrectinib）可以治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者和携带ROS1基因变异的NSCLC患者。在携带ROS1基因突变的NSCLC患者中，Rozlytrek达到78%的总缓解率。

而礼来公司开发的RET抑制剂selpercatinib在治疗携带RET基因融合的NSCLC患者时表现达到68%的客观缓解率（ORR），在出现大脑转移瘤的患者亚群中，selpercatinib达到91%的颅内ORR。

13%的肺癌患者中携带者KRAS G12C突变，虽然这一突变在癌症患者中经常出现，但是直到今年，我们才终于获得了直接靶向这一突变的新武器。在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，安进（Amgen）公司的“first-in-class”KRAS G12C抑制剂AMG 510在治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者时，达到54%的部分缓解率和100%的疾病控制率（剂量为960 mg/天）。而且，Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂MRTX849在治疗携带KRAS G12C突变的早期临床试验中，让5名NSCLC患者中3名达到部分缓解（最高剂量）。这些临床试验结果表明，KRAS G12C抑制剂有望在NSCLC患者中首先获得突破。

安进公司的研究同时表明，KRAS G12C抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联用，可能表现出更为良好和持久的疗效，目前检验这一组合疗法的2期临床试验已经展开。

可以预见，未来的靶向疗法将基于患者携带的致癌基因突变，不断对患者群进行细分，给最合适的患者带来最佳疗法。

液体活检有望指导治疗选择

不过，对肺癌患者进行个体化疗法需要对患者的肿瘤样本进行分子生物学检测，从而发现指导疗法选择的分子生物学标志物。然而对于很多肺癌患者来说，他们由于种种原因，无法提供足够的组织进行分子诊断，这让他们无法从已有或者未来的个体化疗法中获益。

在今年的ESMO大会上，罗氏公布了使用液体活检技术，指导肺癌患者疗法选择的2/3期临床试验结果。使用Foundation Medicine公司的FoundationOne Liquid检测，研究人员能够检测NSCLC患者是否携带ALK，BRAF，ROS1基因变异，并且衡量患者的肿瘤突变负荷，为选择靶向疗法或PD-L1抑制剂疗法提供指导。

在ESMO大会上公布的试验结果表明，通过液体活检筛选出的ALK阳性患者群，在接受ALK抑制剂Alecensa治疗时达到87.4%的客观缓解率。这一数值与使用组织活检发现ALK阳性患者时的治疗结果一致，意味着液体活检有望取代组织活检，作为指导患者治疗选择的检测方式。

这些研发进展为我们勾勒出一个肺癌治疗的未来：未来的肺癌患者能够通过液体活检，尽早发现身体中肿瘤的分子特征，从而选择最适合自己的手术疗法、化疗、靶向疗法、癌症免疫疗法或者创新组合疗法，从而最大限度地延缓疾病进展。我们期待这一天早日到来。

参考资料：

[1] Roche's Tecentriq improves overall survival as a first-line monotherapy in certain people with advanced non-small cell lung cancer. Retrieved December 2, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-09-27b.htm

[2] European Commission approves Roche’s new Tecentriq-based combination therapy as an initial treatment for most common form of advanced lung cancer. Retrieved December 2, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-09-06.htm

[3] Year in Review: Lung Cancer. New regimens, strategies, but immunotherapy continues domination. Retrieved December 2, 2019, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/83163

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