Nature封面突破：一步产生新神经元，为治愈帕金森病带来希望

帕金森 病的特征是产生神经递质多巴胺的 神经元 丢失。目前，对这种疾病的治疗聚焦于缓解症状，尚未有治愈方法。然而科学家们不禁好奇帕金森病的中脑黑质区退化神经元是否能以及如何被替换？一个令人兴奋的可能性是脑中大量称为星形胶质细胞的非神经元细胞可转化为功能性神经元。

6月24日，加州大学圣地亚哥分校付向东教授课题组在Nature杂志上以封面论文的形式发表了一项有关帕金森病治疗的突破进展。

研究报道了一种生成新神经元以取代那些因疾病丢失的神经元的方法，它可以有效地将帕金森疾病模型小鼠中的星形胶质细胞转化为功能性神经元，从而逆转小鼠的运动障碍。这项技术还可以在体外对人类细胞起作用，表明它为治疗帕金森病等神经退行性疾病提供了一条新的潜在途径。

付向东教授在他的整个职业生涯中，从来没有像现在这样为某事感到兴奋过。他长期研究RNA的基本生物学以及与之结合的蛋白质。但是，一项发现将其推向了一个全新的领域：神经科学。

几十年来，付教授和他的团队一直在研究一种叫做PTB的蛋白质，这种蛋白质以结合RNA和决定 基因 的“开”“关”而闻名。为了解这类蛋白质的作用，科学家经常操纵细胞来减少它们的数量，然后观察会发生什么。

几年前，一位在付教授实验室工作的博士后也是这么做的。他使用一种叫做siRNA的技术来沉默成纤维细胞中的PTB基因，但这是一个需要反复执行的乏味过程，他对此感到厌倦，于是说服付教授建立一个永久缺乏PTB的稳定细胞系。不过，在那之后这名博士后也抱怨过，因为它使细胞生长得太慢。戏剧性的是，几周后他注意到培养皿中只剩下很少的成纤维细胞，几乎整个皿里都是神经元。

通过这种偶然的方式，研究小组发现仅仅抑制或删除一个编码PTB的基因就能将非神经元细胞直接转化为功能性神经元。

最近，付教授和他的实验室的另一位博士后研究员钱浩博士将这一发现向前推进了一大步，他们将其应用于将来可能成为帕金森病和其他神经退行性疾病的新型治疗方法：仅通过抑制PTB的一个步骤，就能将帕金森疾病模型小鼠脑中的天然的星形胶质细胞转化为产生神经递质多巴胺的神经元。实验结果喜人，小鼠的帕金森病症状消失了。

“世界各地的研究人员已经在实验室中尝试了许多方法，利用干细胞和其他技术生成神经元，在此基础上我们可以进行更好的研究，”付教授说，“事实上，我们能够以这种相对简单的方式产生如此多的神经元，真是令人大吃一惊。”

具体来说，该研究利用药物诱导小鼠多巴胺能神经元死亡，建立小鼠帕金森疾病模型。如预期那样，小鼠出现了类似帕金森病的症状，比如运动缺陷。

接着，研究人员利用腺相关病毒载体将一种反义寡核苷酸序列输送到小鼠中脑（帕金森病的主要病变部位）。这种反义寡核苷酸序列是一种人工DNA片段，被设计以特异性结合编码PTB蛋白的RNA，从而降解PTB，防止其转化为功能性蛋白质，以这种方式来刺激神经元发育。对照组小鼠接受空白病毒或不相关反义寡核苷酸序列的模拟治疗。

在接受治疗的小鼠中，一部分星形胶质细胞转化为神经元，使神经元数量增加约30%，多巴胺水平恢复到与正常小鼠相当的水平。对照组小鼠则没有变化。

上图：未治疗前小鼠大脑。下图：用PTB反义寡核苷酸处理，重编程后的小鼠大脑，星形胶质细胞转化为更多的多巴胺能神经元。多巴胺能神经元标记为绿色。

值得注意的是，在一次治疗后的三个月内小鼠四肢运动能力恢复正常，并且在其余生中完全没有帕金森病的症状。相比之下，对照组小鼠没有改善。

论文共同作者之一William Mobley博士说：“我对所看到的一切感到震惊。这种治疗神经退行性变的全新策略给我们带来了希望，即使是那些疾病晚期的患者也有可能得到帮助。”

那么，抑制PTB为何会有如此“神效”？付教授解释道：“这种蛋白质存在于许多细胞中，但当神经元开始从它们的前体中发育时，PTB会自然消失。我们发现让PTB消失是细胞打开生成神经元所需基因的唯一信号。”

当然，小鼠毕竟不是人类。付教授警示道，研究小组使用的模型并不能完全概括帕金森病的所有基本特征，但这项研究提供了一个概念的证明。

接下来，研究小组计划进一步优化他们的方法，并在通过改变基因模拟帕金森病的小鼠模型中测试这种方法。为了推进人体试验他们还为PTB反义寡核苷酸治疗申请了专利。

“我的梦想是通过临床试验来验证这一方法可作为帕金森病以及许多其他神经元丢失的疾病，如阿尔茨海默症、亨廷顿舞蹈症等的治疗方法，”付教授说，“这个梦想甚至更大——我们是否能通过靶向PTB来纠正大脑其他部位的缺陷，治疗像遗传性脑缺陷之类的疾病呢？”

“我打算在职业生涯的剩余时间里一一验证这些设想。”

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