国内外双特异性抗体产业发展现状与趋势（下）

【编者按】虽然困难重重，但我们有理由相信，随着抗体技术的不断更迭，未来会有更多疗效优于普通抗体的双抗走入市场。

本文发于火石创造，作者为柯晗；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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《国内外双特异性抗体产业发展现状及趋势（上）》 中我们详细的介绍了双特异性抗体的定义、发展历程、技术平台及分子结构，下篇我们将进一步介绍全球双抗临床研究进展，代表靶点及适应症；国内双抗企业分布、临床研究进展以及投资与合作趋势。

全球双特异性抗体临床研究进展

临床试验数持续走高，临床试验主要集中于1/2期，研究聚焦肿瘤适应症。据Nature的双抗综述《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》统计，截至2019年3月，全球商业化临床研究阶段的双特异性抗体药物数量超过85个，其中应用于肿瘤及癌症适应症的双抗分子超过85%，见图1。

（图1  双特异性抗体临床研究启动情况）

根据每年双特异抗体临床试验启动统计数据来看，自2014年起，每年新启动的双抗临床试验数量快速增长，且药物适应症以肿瘤为主。2017年、2018年新启动临床试验的双抗分子适应症为癌症的超过95%，见图2。

（图2  每年双特异性抗体临床研究的启动情况）

全球双抗临床研究代表性靶点及适应症

1、肿瘤相关适应症：T细胞募集机制为主，免疫检查点成研发热门

双特异性抗体中最典型的机制是重定向效应T细胞的细胞毒性活性，以特异性地消除肿瘤细胞。通过这种方法，T细胞通过由T细胞结合域和肿瘤结合域组成的双特异性抗体与肿瘤细胞建立了物理连接。

在T细胞结合域方面 ，T细胞参与的双特异性抗体主要通过结合TCR复合物中的CD3ε激活T细胞。在《Nature》统计的86个临床在研双特异性中，约有一半的双抗应用了这种机制。

在肿瘤结合域方面， 目前大多数双特异性抗体的靶点是已知靶点，如CD19、CD20、CD33、CD38、BCMA等等，临床试验主要集中在1/2期。

（表1  肿瘤相关适应症双特异性抗体在研情况数据）

由于免疫检查点抑制剂CTLA-4、PD-1和PD-L1单抗的临床成功，且有实例显示靶向免疫检查点单抗的联合治疗效果优于同等情况下单独使用一种药物，（例如，与CTLA-4抗体ipilimumab单药治疗相比，ipilimumab与PD-1抗体nivolumab的联合治疗改善了黑色素瘤患者的生存结果），因此针对免疫检查点的双特异性抗体也开始成为研发热点。

根据现有研究支撑，以免疫检查点为靶点的双抗多被设计为一个靶点为PD-1或PD-L1，另一个靶点是CTLA-4、LAG3或TIM3等。但值得注意的是，联合治疗也显著增加了免疫相关不良事件，因此提高双抗的安全性在今后的研究中也格外重要。 

2、非肿瘤相关适应症：覆盖领域广，临床研究主要集中在早期

除肿瘤适应症外，科学家们也在不断探索双特异性抗体在其它疾病领域的治疗潜力，如HIV感染、病毒和细菌感染、骨质疏松症、糖尿病、自身免疫缺陷病等。目前非肿瘤适应症代表性双抗研究仍主要集中于临床1/2期。

（表2  非肿瘤相关适应症双特异性抗体在研情况）

国内双特异性抗体发展现状及趋势

1、抗体药企业加速布局，长三角地区成主要集聚区

国内双抗公司中，一部分是上市公司及其专注新药研发的子公司，如恒瑞医药、丽珠医药的子公司丽珠单抗，双鹭药业参股公司康明百奥，复星医药子公司复宏汉霖，安科生物控股公司博生吉等。

另一部分是深耕于抗体药物的创新企业，如天演药业、友芝友、康宁杰瑞、健能隆等。据统计，依托抗体药物产业的蓬勃发展，国内目前从事双特异性抗体药物研发的企业近40家，主要分布在长三角地区，其中以张江生物医药基地、苏州工业园区为主要集聚地。 

2、国内研究处于早期阶段，临床试验主要集中于1期

国内信达生物、友芝友、康宁杰瑞是双抗产品布局较多的公司，其核心双抗产品均已进入临床研究阶段。截至2019年8月，国内已有14款双特异性抗体通过CDE审批进入临床试验阶段，但目前研究主要集中于临床1期阶段，距离药物商品化还需要时间。

值得注意的是，全球第一个获批上市的双抗Catumaxomab在因销售不佳等原因2017年退市后，可能于近2年重新上市。目前，凌腾医药已于2019年9月向药监局递交了临床III期申请，适应症为不适合全身性化疗的伴腹膜转移胃癌。后期随着临床试验的推进，凌腾医药将在欧洲、中国、中国台湾和韩国等国家地区开展国际多中心III期临床试验，争取早日推动Catumaxomab重新上市。

（表3  国内进入临床试验阶段的双特异性抗体名单）

3、投资和合作开发热潮不断，促成双抗领域入局新模式

自2018年下半年以来，国内外“双特异性抗体”领域的投资事件和合作开发愈发活跃。药明生物通过授权为多家公司提供新药开发的技术平台WuXiBody。

同时，国内陆续有企业合作开展组合疗法研究。今年初，康宁杰瑞与东阳光研就共同开发PD-L1–CTLA-4 (KN046) 联合对甲苯磺酸宁格替尼用于治疗肝细胞癌的组合疗法达成合作，共同推进药物在中国大陆的临床开发与商业化。4月11日，天境生物与罗氏宣布开展双特异性抗体TJD5与Tecentriq的联合用药临床研究。

随着双特异性抗体开发技术的不断成熟，产品线综合性的提升，国内更多大型药企将以投资或合作的方式陆续进入双抗领域。

（2018-2019年双特异性抗体领域投资合作典型案例）

小结

尽管与单抗相比，双特异性概念较为复杂，在双抗研发的不同阶段都充满未知的挑战，但其作为新型药物仍让科学家们兴奋。随着国内外制药巨头企业陆续布局双抗研发管线，双特异性抗体的临床研究数目，投资及合作开发项目不断增多。

目前除了已上市的3个双抗药物，其余双抗的研究仍较多的集中在临床1/2期，实现大规模商业化仍需一段路要走。虽然困难重重，但我们有理由相信，随着抗体技术的不断更迭，未来会有更多疗效优于普通抗体的双抗走入市场。

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