过去10年扎堆“练兵”，首创新药是未来医药创新潮水的方向

“未来十年，我对投资环境还是比较乐观的。可能会有一到两次泡沫的破裂，然后又有理性的回归，将是一个波浪式的波动。”百济神州高级副总裁兼全球研究及亚太临床开发负责人汪来博士表示。

2020年疫情“黑天鹅”，让本来就是大热选手的医疗健康板块成为创投发力的焦点。据公开资料整理，今年上半年该行业融资数量为291，总额达到518亿元。美股、A股和港股市场迎来67家医疗健康上市公司。

今年7月， 创新药 赛道的明星企业百济神州宣布，已完成价值约为20.8亿美元的注册直接发行定价，扣除发行费用后的净收入为20.7亿美元。

随着政策对创新药的扶持加大，叠加投资机构对其青睐，创新药企业正走入成长期的新阶段。在汪来看来，过去十年是中国药企的“练兵”阶段，很多企业增强了药物研发的能力、建立起管线，甚至已经开始商业化。

靶点扎堆，首创和多元化商业模式是趋势

最近10年，国内医药工业已经开始逐步注重创新药的研发与投入。不可否认，靶点扎堆是过去十年创新药发展的特点之一。据药智数据，目前，在已有药品批准上市的靶点中，大批企业集中布局在几款热门靶点上，比如PD1/L1、EGFR、VEGFR、GLP、BTK等。

其中， PD-1/L1 抗体药物的国内赛道日渐拥挤，目前与PD-1/L1靶点有关的药物，总共有267种，处于临床试验的有115个。

“这个扎堆现象会慢慢消除，因为大家会发现再做同质化的靶点是没有出路的，必须创新。”汪来表示，过去十年，国内制药基本都在me-too、me-better（工艺更好/副作用更小）中徘徊，现在逐渐有中国药企做best-in-class（同类最优）甚至first-in-class（首创/同类第一）。“其中，first-in-class是必须的一个方向。”他补充说。

实际上，研发靶点扎堆并非是中国企业的独有现象。百济神州高级副总裁，化学研发负责人王志伟博士：“国外制药企业也经历过一窝蜂的阶段，但从整个产业看，海外企业模式的多样性很好地缓解了这一状况。”

据其介绍，国外既有覆盖整个产业链的大型药企（MNC），也有很多覆盖前期的生物科技企业，它们大多基于学校、科研院的新技术、新靶点。而这类公司多是投资方和高效教授发现前沿项目，经过内部孵化合作成立公司，继续推进项目直到上市。

从投资角度看，国外创新药投资以主动型投资为主，周期一般都是十年以上。相比之下，国内投资机构的投资周期偏短，一般为“5+2”（即5年投资，2年退出），投资时间短决定投资机构不可能介入太早期的项目。“不论是从投资还是公司模式，国内都还有很多空间。”王志伟表示。

百济神州未来的研发图景

借助小分子即抗体药物研发平台和多种前沿药物技术，如蛋白水解靶向嵌合分子（PROTAC）、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC），据汪来介绍，过去十年内百济神州十多款内部开发药物进入临床阶段，多为同类最优或首创新药项目，预计一年内数量翻倍。

其中两款产品已经获批上市，分别是BTK抑制剂泽布替尼和PD-1抑制剂替雷利珠单抗，另外第三款自主研发的抗癌新药PARP1/2抑制剂帕米帕利即将上市申报。另外，百济神州还开展了多肿瘤项目，包括OX-40抗体、TIGIT抗体，“First-in-class”的HPK1项目和Bcl-2项目。

泽布替尼于今年6月在国内上市，前其获批的适应症为成人套细胞淋巴瘤、成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。早在去年11月，泽布替尼在美国上市。它也是获FDA“突破性疗法”认定本土首款“出海“抗肿瘤新药。

目前替雷利珠单抗已于今年3月在国内开始商业化，已获批的适应症为经典霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。据百济神州最新财报，截至2020年6月30日，泽布替尼在美及在华收入为697万美元，替雷利珠单抗的收入达2942万美元。

随着产能的持续释放，商业化进程也将加速。百济神州的苏州产业化基地已落成使用，据其介绍，该基地主要负责小分子药物的临床和商业产品生产，生产能力最大可达1亿粒胶囊和片剂（一年）。百济神州还在广州也逐步建立大分子生产基地，此前其第一个PD-1抑制剂（替雷利珠单抗）暂时交由BI（勃林格殷格翰）生产。

除了进展较快的三大药物，按照汪来的说法，百济神州的第二波创新浪潮已经展开。在早期临床管线方面，百济神州目前拥有超25个候选药物，其中8个拥有全球权益。包括：

• BGB-A1217 (TIGIT)：全球三个最领先的TIGIT之一， Fc 效能完整， 目前正在加速注册临床试验；

• BGB-11417 (Bcl-2)：高效的Bcl-2抑制剂，有潜力克服维奈托克耐药；

• BGB-A445 (OX40)：唯一一个不阻断内源配体的OX40抗体；

• BGB-15025 (HPK1)：潜在的同类第一创新药first-in-class，阻止T细胞耗竭；

• Sitravatinib (VEGFR and TAM)：恢复肿瘤微环境的免疫应答；

• ZW25/ZW49 (EGFR BsAb and ADC)：靶向Her2的双表位特异性抗体，可能有更高药效。

图片来自百济神州

目前，PD-1/L1抑制剂的研发竞争已经转移到拓展适应症和联合用药的探索。而对于百济神州来说，PD-1战场是必争之地。百济神州的PD-1抑制剂也正在与以上的诸多候选药物开展联合用药，比如BTK、TIGIT、OX40、sitravatinib、HPK1和ZW25等。

“这其中有几个三期临床试验很快就会展开，目的是希望把肿瘤免疫治疗响应率从10%-30%提高到60%-70%。”汪来解释。

值得注意的是，TIGIT单抗成为继PD-1/PD-L1后的热门靶点。汪来表示，百济神州的TIGIT项目 (BGB-A1217) 是目前最领先的同时具有完整Fc功能并且有和PD-(L)1 联合用药2期临床推荐剂量的三款TIGIT抗体之一。

具体而言，BGB-A1217能阻止PVR/PVR-L2与TIGIT的结合，重新激活效应T细胞和自然杀伤细胞。不久前，百济神州提交的BGB-A1217注射液临床申请获得CDE受理。目前，它在全球处于Ⅰ期临床试验阶段。

而走在更前面的是罗氏的TIGIT单抗新药 “Tiragolumab” ，它已获得临床试验默示许可，拟开发适应症为：与阿替利珠单抗联合治疗不可切除的局部晚期复发性或转移性食管鳞癌。目前，该TIGIT抑制剂处于Ⅲ期临床试验阶段。

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