2019年全球生物制药最值得关注的八大事件

【编者按】传统巨头深入布局，新兴药企锋芒毕露，中国企业在全球市场崭露头角……源源不断的大事件在2019年汇聚成新的脉络，一批戏剧性的事件频频上演，新的“游戏规则”开始形成。

本文发于E药经理人，作者为Daisy，本文部分内容编辑自Endpoints：The top 10 most popular Endpoints News pieces of 2019 — going viral is a whole new game in biopharma now；经亿欧大健康编辑，供行业认识参考。

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2019年，全球药企刀光剑影，风云变幻。

一方面，专利悬崖以比往年更来势汹汹的态势出现在各大药企巨头面前，当手中握的现金牛产品越来越感觉到来自同类竞争者、后起仿制者以及监管政策的压力时，寻求新的增长机会的需求就变得越发现实。

另一方面，战略调整、瘦身加速、业务换子、高管更迭、并购裁员、冲刺新药……不同面相的行动在包括中国在内的整个全球市场轮番上演。有的企业一路高歌猛进，有的企业是置之死地而后生。应了那句老话：世界上唯一不变的就是变化。

近日，知名医药媒体Endpoints对2019年全球生物制药领域最受人关注的，或是最值得关注的一系列现象进行了梳理。即将到来的2020年，全球药企又将掀起哪些风云？ 

01 大型并购交易频发

从2019年年初便开始占据人们注意力的，无疑是BMS和新基之间高达740亿美元的收购。收购的完成意味着全球制药竞争格局的显著变化。 

根据美国《制药经理人》2018年全球制药企业50强排名显示，BMS和新基分别以182.61亿美元和133.35亿美元的处方药销售名列全球制药企业第14名和第20名。这意味着双方的合并将创造一家年收入超过340亿美元的合并公司，从而成为在全球范围内仅次于辉瑞、诺华和罗氏的第四大公司。

BMS是这几年热议的“被收购对象”，结果开年就上演了一场“翻身做主人”的戏码，细数近十年，2009年BMS就用实际行动证明“下一代生物药企”的定位，而“外延”就成了BMS的出路，接下来几年BMS收购了不少生物制药公司，开启了业内出名的"珍珠链"（stringofpearls）的并购计划，覆盖心血管疾病、癌症、免疫学等领域，对管线进行不断的扩充，到2009年在研品种中，1/3都给了生物药。

对于BMS而言，应对专利悬崖的挑战，快速、高质的扩充产品线，是其当务之急。而近些年来BMS所面临的问题很大程度上，都集中于收购的失败，以及产品研发管线的进展不利。同时，为了能够更好的聚焦在研发主线上，BMS也出售了不少自己的非核心业务，例如其曾经把自己的糖尿病药物业务出售给阿斯利康。这也是为什么，BMS全球此前已经进行了业务的巨大转型，成为以生物制药为主营业务的药企。而并购新基的动作，显然是这种转型路上的重要一步。

02 人员架构调整震荡

故事的主角，同样是BMS。

BMS裁员的消息，从未停过，所谓有钱一起赚，没钱就要“瘦瘦身”。在另一场大改组中BMS撤换了首席科学家，并引入了新基和诺华的高管。

2019年6月，BMS首席研发管汤姆•林奇(Tom Lynch)被从董事会调出，将新基公司的研发主管鲁伯特•维西(Rupert Vessey)调任首席研发官职位，同时聘请诺华公司(Novartis)肿瘤研发主管萨米特•希拉瓦特(Samit Hirawat)担任首席医疗官，负责研发部门，希望使研发工作重回正轨。但林奇离开时BMS仍面临着同样的巨大压力，此后公司进行了一系列重组。

林奇的领导，使O药的发展战略已经偏离了轨道，致使对手默克首先迎头赶上，随着K药加速战略推进，O药的经营收入也出现了下滑。可以期待的是，百时美施贵宝收购了新基，也许可以帮助改变未来的局面。

值得注意的一点，新聘请肿瘤研发主管萨米特•希拉瓦特曾成功地运行了Kisqali，而加强了诺华的肿瘤项目。

乔瓦尼•卡佛里奥(Giovanni Caforio)还将继任CEO，其面对的是颇具挑战性的任务，兑现在大举收购期间向投资者做出的承诺。此前，并不是公司所有的大投资者都喜欢收购新基这项交易，他们需要一些令人信服的证据来证明这符合他们的最佳利益。

事实上，也不仅仅是BMS。2019年，不管是在全球范围还是在中国市场，大型 跨国药企 的管理层的剧烈变动都已经是一个非常明显的趋势。

03 跨国药企的新打法

另一家备受关注的企业是赛诺菲。这家聘请了诺华前高管韩保罗(Paul Hudson)担任新首席执行官的法国老牌药企，在2019年宣布了新的战略，引发行业震动。

在上任一百天的时间节点上，韩保罗宣布了新的战略框架，并表示这将引领赛诺菲进入下一个新周期。这个新战略框架包括推动创新和增长的四个关键优先事项，专注于靶向生物药Dupixent和疫苗，推动创新疗法研发，而过去给赛诺菲带来市场领导地位的糖尿病和心血管药物的研发将会中止，政策一出外界一片哗然。

重组后的公司架构将包括独立出来的消费者医疗保健部门，和三个全球性业务部门，分别专注于特药（免疫、罕见病、血液、神经、肿瘤），普药（糖尿病、心血管和成熟药品）和疫苗。

赛诺菲的表现也并不仅是一个个例。2019年度，全球各大药企几乎都面临着或多或少的“危机”。传统的增长潜力逐渐在消失，新药的投资回报率逐年降低，找寻新的出路是一件迫在眉睫的事。

04 来自中国的“黑马”

一个关于阿尔茨海默新药的批准，让上海绿谷药业很快在国际市场上引发了关注。

11月，中国国家药品监督管理局批准了上海绿谷药业有限公司的低聚甘油酯胶囊获得了有条件的批准，用于改善轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知功能。由于打破了阿尔茨海默病新药在国际上长达17年的空白，九期一获得空前关注，但伴随而生的是其脑肠轴作用机理、3期临床试验时长、数据均引发舆论广泛质疑。

有报道称，绿谷制药未来拟投入30亿美元，支持九期一上市后真实世界研究、国际多中心3期临床研究、扩大适应症研究和机制深入研究等。而全球多中心3期临床研究，将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验，全球最大医药临床试验业务公司艾昆纬（IQVIA，原昆泰）将继续负责九期一国际多中心3期临床试验管理。

任何能够改变记忆消除疾病过程的新药，在该领域经历了17年的研发匮乏之后，通常都会被赋予100多亿美元的销售高峰估值。因此这种药物立即成为最受关注的商品之一，同时也会引发相当多的质疑。

由于中国监管机构没有提供充分的支持，绿谷将不得不提交有关药理学以及长期安全性和有效性的后续数据。与企业首席执行官陆松涛对外透露的情况，12月29日，患者可凭医生处方购买至全国各大专业药房（DTP药房）购买该药物，零售价为895元一盒（150mg*14粒*3板），年用药成本约为4万元。

05 起死回生的反转大戏

同样是阿尔茨海默症领域，百健则在今年经历了一场起死回生的反转大戏。

2019年10月，百健和卫材公司联合宣布，在与FDA和外部专家讨论之后，计划明年递交治疗阿尔茨海默病（AD）的在研新药aducanumab的生物制剂申请（BLA）。但就在3月，百健于2015年启动了两项3期临床试验，由于独立数据监督委员会完成对试验中期数据的无效性分析，宣布终止临床试验。

无效性分析的结果表明，aducanumab达到预期效果的可能性很小。做为一种对中期临床试验数据的提前分析，无效性分析用于判断在研疗法有没有可能达到预期的效果，它的作用在于防止公司投入大量资源和时间去进行最终无效的临床试验。

新的结果对于百健和卫材来说无疑是一个大好消息，对于为何出现此种情况，官方给出一些解释，独立数据监督委员会的无效性分析，针对的患者人群包括EMERGE和ENGAGE两项临床试验中接受低剂量和高剂量aducanumab治疗的所有患者。同样的实验条件，只有EMERGE试验的高剂量组获得统计学显著改善，因此在包含所有患者的无效性分析中，这部分患者的表现被显著冲淡了，导致无效性分析给出了“无效”结果。 

百健的最新数据分析表明，高剂量的aducanumab能够为3期临床试验中的特定患者亚群，带来认知能力的统计显著改善。

虽然事件的反转造成百健股价下跌了25.7%后在盘前交易中上涨了近100美元，至323美元，但是外界对于药物前景仍存质疑。百健在第三季度财报显示，由于对脊髓性肌萎缩症(SMA)药品Spinraza的需求增加，利润增长了7.1%。

值得关注的是，Spinraza的直接竞品Zolgensma进行一定的市场策略，诺华在新年的最后一周宣布采取了对部分未上市国家的赠药政策。

06 CAR-T 混战

一家小生物科技公司Poseida Therapeutics公司获得诺华公司的投资，从后场突围而出, 在BCMA CAR-T领域可能与跑的最快的蓝鸟生物展开竞争。

Poseida Therapeutics曾于2018年4月完成B轮3050万美元的融资，并在今年初递交纳斯达克上市申请，计划募资1.15亿美元。而最终该公司放弃IPO，获得诺华领投的C轮融资，从而为其后续BCMA靶向CAR-T治疗多发性骨髓瘤的研发项目在竞争中占据有利位置。 

BCMA是目前肿瘤领域最拥挤的研发方向之一，但Poseida认为他们有更好的方法来解决这个问题。企业CEO对外指出，依靠干细胞记忆T细胞的方法带来了比该领域的领导者蓝鸟公司更好的效果，并提出了一个加速试验计划, 争取在2020年底向提交生物制剂许可证申请（BLA）。Poseida的BCMA CAR-T疗法P-BCMA-101是基于非病毒piggyBac平台开发的，该技术可产生具有高百分比的干细胞记忆T细胞(Tscm)的CAR-T候选产品。

这家生物科技公司吸引了诺华的资金的同时，FDA在今年第二季度批准其BCMA CAR-T疗法P-BCMA-101开始II期临床试验，今年12月，在美国血液病年会（ASH）发布了初期积极的业绩数据，回报率为63%。虽然不是ASH的最佳数字，但进度紧追蓝鸟，企业具有的竞争力有机会证明其具备一定优越性。

蓝鸟生物和BMS表示计划在2020年上半年为BCMA CAR-T疗法ide-cel提交BLA，这意味着该药有望在明年年底之前获得批准，并且可能是首个进入市场的多发性骨髓瘤CAR-T。 

在蓝鸟生物与新基成为合作伙伴之后，强生公司与Poseida公司也有研究合作关系，为了与蓝鸟一较高下，强生还投资了南京传奇（Legend）。正如Poseida在此前提交的上市公告时指出，许多对手都在快速的加入这场竞争。

07 被质疑“操纵”数据的巨头药企

面对一起道德丑闻，诺华首席执行长纳拉西曼向分析师保证，他们正在做“正确的事情”。

但其实，诺华2018年以87亿美元收购AveXis公司，在治疗SMA（脊髓性肌肉萎缩症）的基因疗法Zolgensma获批上市后，6月28日，出于一些考虑，AveXis内部自愿向FDA披露，该基因疗法存在部分数据操纵的问题，影响到在生物制剂许可证申请(BLA)中提交并经FDA审查的动物产品测试中的某些数据的准确性。

过去几年中，FDA相继授予该药快速通道、突破性疗法、罕见儿科疾病治疗药物、优先审评等相关资格认证，极大的缩短了审评时间，Zolgensma于今年5月24日被批准用于治疗2岁以下，在两个编码运动神经元生存蛋白（SMN）的SMN1等位基因上携带突变的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患者，定价210万美元，被称为“史上最贵药物”。

根据评估机构EvaluatePharma的预测，Zolgensma的全球销售额将会在2024年达到13.39亿美元，挤进基因治疗项目的前三。2018年5月，Zolgensma一次性基因疗法获得批准，对SMA(脊髓性肌萎缩症)患者的关键数据，也标志着对百健公司Spinraza产品构成直接威胁。

FDA相关负责人指出，如果FDA此前知道了这种数据操纵行为，就会推迟Zolgensma的获批上市。同时，AveXis在今年5月该疗法获得批准之前的3月初，就知道存在数据篡改行为，但直到6月才通知FDA。 

在FDA对诺华提出严重的数据操纵指控后，公司股价下跌近4%。当诺华努力在研发领域赢得如此信任时，却因伦理方面陷入困境。

08 新药的不放弃

在礼来公司将其扼杀近十年之后，糖尿病免疫治疗药物特普利珠单抗（Teplizumab）又向前迈出了一步，它获得了美国FDA的“突破性疗法”称号，这将加快其通过审评的速度。

9年前，这种由加州大学旧金山分校的科学家杰弗里·布鲁斯顿（Jeffrey Bluestone）研究的药物由于没有按照计划呈现出临床进展，被礼来公司搁置。

就在一年前，一家名为Provention Bio的小公司从MacroGenics手中抢到这种被遗忘已久的药物的专利权，并将其作为公司IPO的核心技术。研发者从33年前开始致力于这种疗法的研发, 在漫长的过程中从未放弃尝试新的方法来证明药物的有效性。

2019年，美国糖尿病协会（ADA）第79届科学会议上，ProventionBio公司发布免疫治疗药物Teplizumab（PRV-031）研究成果，药物主要作用于1型糖尿病（T1D）的高危群体，可以预防或延缓风险的发生，药物最新的研究方向在十岁之前被诊断患有T1D的患者在Teplizumab的治疗下可延缓发病多达16年之久。研究的详细内容发表在《New England Journal of Medicine》上。

不但是商业上的逆转，同样看到研发者持久的科学信念。过去同类的事件还有，2013年被赛诺菲放弃的非德拉替尼（fedratinib），在2019年被重新审批成为治疗骨髓纤维化的药物，而对于新基来说是关键的一步。但是，多数企业很难坚持为这样的决定买单。

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