大胆猜想：2019年底最值得关注的十大生物制药并购对象

【编者按】生物技术行业网站GEN近日指出，并购活动（M&A）的交易额在今年上半年似乎在扩大： Informa PharmaIntelligence的统计数据显示，2019年上半年被披露的并购交易总额达到1840.5亿美元，较2018年同期的1337.3亿美元增长近38%。 

本文发于美柏·投资观察室，作者为Fernweh；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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但仔细观察这些数字，以及交易数量，就会发现，这两年中大约有一半的交易是未公开的。在那些金额已知的交易中，今年上半年公布的两项高达数十亿美元的交易，就占据了并购交易总额的近四分之三（74%）：百时美施贵宝（BMS）计划以740亿美元 收购 新基（Celgene），而 艾伯维 （AbbVie）计划以630亿美元收购艾尔建（Allergan）。

更值得注意的是，2018年上半年交易总额近一半（46%）的贡献，来自武田制药收购夏尔制药（Shire）的一笔交易，该交易价值为460亿英镑（在宣布收购时，Infoma记录的价值折合美元为633.28亿美元，但截至2019年9月4日，鉴于当时英镑汇率暴跌，该笔收购价值仅为560亿美元左右）。

根据InformaPharma Intelligence统计，在2019年上半年共完成153宗生物制药并购交易，较上年同期的126宗增长21%。Informa的交易清单包括两个领域的业务，这两个领域的合并推动了近期的交易活动：工具和技术支持下的新疗法开发，以及合同研究组织（CROs）和合同开发与制造组织（CDMOs）。

不过根据医药市场调研机构EvaluatePharma旗下Vantage统计的今年上半年的生物制药活动。Vantage的评估显示，2019年上半年只有62笔生物制药并购交易，低于2018年上半年的83笔。未来几个月，哪些公司的并购活动将受到重点关注？以下是分析师和其他市场观察人士根据对投资者的报告和新闻媒体的评论推测出的10大生物制药并购交易目标。

Alexion Pharmaceuticals

亚力兄制药（AlexionPharmaceuticals）是一家专注于发现、开发和商业化罕见病创新疗法的美国生物制药公司。8月，西班牙媒体Intereconomia报道称，安进（Amgen）将以每股接近200美元的价格收购Alexion，导致其股价短暂上涨。但在安进宣布计划以134亿美元收购新基的口服抗炎药Otezla® （apremilast） 后，Alexion的股价开始下滑。

8月30日，在美国专利商标局同意对安进今年2月提交的一份申诉进行复审后，Alexion股价下跌10% 至100.58美元，安进的申诉对Alexion最畅销药物——首创补体C5抑制剂Soliris®（依库珠单抗）的三项专利提出了质疑，而安进正在开发一种名为ABP 959的Soliris生物仿制药。 

“这并不意味着早期的生物仿制药冲击是不可避免的，只是现在比以前更有可能。” 投资银行SVB Leerik的分析师GeoffreyPorges在8月30日一份给客户的报告中写道。就在一周前，Porges将Alexion描述为“一种极具吸引力的、可替代的、可增值的资产，Alexion如能成为一家多元化大型制药巨头的一份子（考虑到当前的市场情绪和偏好），其价值可能远高于保持独立。”

正如GEN今年早些时候指出的，其他分析师将Alexion列为安进、BioMarin、罗氏、辉瑞或诺华等公司的潜在并购目标。

Alexion的盈利能力引发了收购传闻。Alexion 2018年净产品销售的几乎全部（88%）、2019年上半年净产品销售的约82%来自Soliris，Soliris还于今年6月27日获得了美国FDA对成人视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）的又一项批准。Soliris的升级版——Ultomiris®（ravulizumab-cwvz）于去年12月获得FDA批准，此后又在欧洲和日本获批，用于治疗患有阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的成人患者。

Amarin

Amarin是家总部位于爱尔兰都柏林、专注于开发心血管疾病创新疗法的生物制药公司。2012年，Amarin的鱼油产品Vascepa（二十碳五烯酸乙酯）首次获得美国FDA批准，作为饮食辅助品，用于严重高甘油三脂血症的成人患者。

目前，该药用于降低心血管风险的补充新药申请（sNDA）正在接受FDA的审查。此次申请基于III期REDUCE-IT试验的积极数据——Vascepa将重大心血管事件的相对首发风险降低了25%。

“总的来说，我们预计FDA将批准这种药物，因为它有明显的革命性的证据，证明Vascepa可以满足未满足的需求。” Jefferies的分析师Michael Yee在一份投资者报告中写道，他还在报告中重申了对Amarin股票的“买入”评级。

今年7月，Amarin公司发起了4亿美元的美国存托股票公开发行，以支持Vascepa的现有和扩大商业化，包括销售队伍翻倍。Amarin表示将继续进行4亿美元的发售，并将销售团队规模按计划扩大一倍。

2019年上半年，Vascepa的净产品收入从9631.3万美元增至17309.7万美元，同比增长80%。Amarin几乎所有（99%）的总收益都来自Vascepa。Amarin不断增长的销售额引发了今年有关该公司被辉瑞、安进、诺华或诺和诺德收购的传言。

BioMarin Pharmaceutical

BioMarin是一家专注于罕见病新药研发的生物制药公司。尽管已有7款上市药物，并且还拥有其他罕见病药物和基因疗法管线资产，但该公司今年预计将亏损1.15~1.65亿美元。长期以来，这种赤字一直在助长分析师们的收购传言，自2013年GEN编制此类并购目标名单以来BioMarin持续上榜，今年关于该公司被收购的猜测并未降温。 

Jefferies的分析师Michael Yee在2月25日和3月6日出席美国全国广播公司财经频道（CNBC）的节目时，将BioMarin列入了自己的“待收购公司”名单。

晨星（Morningstar）也将该BioMarin列入了其主要并购目标名单：“BioMarin的增长潜力最大，尽管基数较小，但该公司拥有坚实的罕见病药物基础，准备在2020年通过A型血友病基因疗法eneroxaparovec（val rox）和软骨发育不全疗法vosoritide的上市扩大规模。BioMarin 在基因治疗领域的专业性应该会吸引潜在的收购者。”

BluebirdBio

Bluebird Bio是一家致力于开发严重遗传病革命性基因疗法和T细胞免疫疗法的生物技术公司。5月29日，当欧盟委员会授予Zynteglo™（自体CD34+含βA-T87Q球蛋白编码基因的细胞）有条件批准时，Bluebird获赢了首个获批产品，Zynteglo™是一种针对12岁以上非β0/β0基因型输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的基因疗法。

今年年底，Bluebird预计将准备向美国FDA滚动提交Zynteglo用于相同适应症的生物制品许可申请（BLA）。

有分析师预测：“到明年这个时候，Zynteglo的销售势头应该会有所回升。该基因疗法在未来可能会达到畅销药的销售水平，但不要指望Zynteglo明年的销量会很大。”

原因是基于Zynteglo高达157.5万欧元（170万美元）的标价，Bluebird需要与欧洲个别国家协商医保报销协议的时间，不过Bluebird指出，付款意愿将取决于基因治疗的有效性，以及疗效能否持续5年以上。

Bluebird的潜力在于其专有技术和对基因治疗的投入，已被多家投资机构列为潜在的收购对象。

• Bluebird的产品线包括idecabtagene vicleucel （ide-cel或bb2121），这是一种抗BCMA CAR-T细胞疗法，与新基共同开发用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。新基表示计划将在2020年上半年提交BLA。

• 另一种候选药物Lenti- D™——用于治疗名为脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的罕见代谢紊乱疾病男性儿童患者，有望在年底从II/III期Starbeam试验中获得最新的临床数据（ALD-102;NCT01896102），并正在进行III期开放标签试验（ALD-104;NCT03852498）。

Clovis Oncology

Clovis Oncology是一家专注于新型抗癌药开发和商业化的生物制药公司。ClovisOncology总裁兼首席执行官Patrick J. Mahaffy表示不排除并购的可能：“我们对此持开放态度。”他在2019年摩根大通第37届医疗会议的一次问答会上说。

然而，那些希望看到Clovis被一家更大的生物制药公司收购的投资者们在8月7日的时候大失所望，该公司转而宣布将通过私募融资2.25亿美元，在2024年到期时可转换成高级票据。Clovis的股价已经较上年同期下跌了76%，8月8日又跌了11%，至5.83美元，9月4日跌至5.12美元。 

在阿斯利康和默沙东公布了阿斯利康的 Lynparza（Olaparib）在同源重组修复基因突变（HRRm）的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中进行的III期PROfound试验的阳性结果后，Clovis的股价当日下跌了6.7%。Lynparza是Clovis的 PARP抑制剂Rubraca®（rucaparib）的竞品。

据8月1日Clovis报道，2019年上半年，Rubraca产品净销售额同比增长56%，达到6609.6万美元。然而几天后，美银/美林（BofA/Merrill Lynch）的分析师Tazeen Ahmad将Clovis的股票评级从“买入”下调至“中性”，理由是阿斯利康现在更有可能在今年基于PROfound试验结果寻求对Lynparza治疗mCRPC新适应症的批准，因此Rubraca在前列腺癌领域面临Lynparza竞争的可能性增大。

投资者曾一度认为，ClovisOncology公司是最佳收购对象，但现在投资者对该公司已经开始缺乏兴趣。

Incyte

Incyte是一家专注于炎症性疾病与肿瘤创新疗法的生物制药公司。2018年，Incyte的JAK抑制剂Jakafi®（ruxolitinib）以13.87亿美元的净产品收入突破了10亿美元的“畅销药”门槛。在2019年上半年，Jakafi的收入比去年同期增长了19%，达到7.8517亿美元，这还不包括该公司通过授权诺华在美国以外地区销售Jakafi而获得的特许权收入1.02466亿美元。

这些数字将在明年继续增长;FDA于5月24日批准Jakafi的第三项适应症——用于治疗12岁以上的类固醇难治性急性移植物抗宿主病，之前获批的适应症为两种罕见血癌：真性红细胞增多症和骨髓纤维化。

Jakafi未来的另一个可能的适应症是面部白癜风，主要基于6月份世界皮肤病学大会上IIb期试验（NCT03099304）的阳性结果。除了Jakafi， Incyte还与礼来合作开发了关节炎疗法Olumiant®（baricitinib），因此也从礼来公司获得特许权使用费。

Jakafi的临床和商业成功使Incyte成为一个被长期热议的潜在收购目标，而且其市值相对较小（截至9月5日，约170亿美元）。例如股票研究公司Zacks Equity Research于6月20日在其“Analyst Blog”上发表了一篇文章总结道：“Incyte强大的肿瘤学投资组合利润丰厚，使其成为吉利德、安进和百时美施贵宝等公司的潜在收购目标。”

Neurocrine Biosciences

NeurocrineBiosciences一直专注于神经和内分泌相关疾病的创新疗法研发。Neurocrine几乎所有的收入都来自迟发性运动障碍疗法Ingrezza®（valbenazine），该药物在2019年上半年产生了3.1697.5亿美元的产品净销售额，比去年同期的1.679亿美元增长了89%。

4月28日，Neurocrine被分析人士列入了渤健（Biogen）的三大并购目标之一：“渤健仍然有望在不给自己的财务造成太大压力的情况下收购这条有前景的产品线。但迄今为止，渤健的并购胃口有限，仅以约8.77亿美元的价格收购了眼科基因治疗开发商Nightstar Therapeutics。

目前，Neurocrine从BIAL Pharmaceutical获得授权的帕金森病药物opicapone 正在接受美国FDA的审查，作为帕金森病左旋多巴/卡比多帕的辅助治疗。根据《处方药申报者付费法案（PDUFA）》，opicapone预计2020年4月26日将获得审批结果。此外，Neurocrine正与Voyager Therapeutics公司合作开发帕金森病基因疗法VY-AADC，以及Friedreich共济失调基因疗法VY-FXN01。 

在艾伯维宣布630亿美元收购艾尔建之前，Neurocrine公司一直被多家机构列为艾伯维的潜在收购目标。艾伯维是Neurocrine在妇科药物Orlissa®（elagolix）销售和开发方面的合作伙伴。Orlissa®作为首款口服促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂于去年获批，用于中、重度子宫内膜异位症疼痛患者。上个月，这两家公司公布向FDA提交了一份补充申请，寻求批准Orlissa用于治疗与子宫肌瘤相关的大量月经出血。

Sage Therapeutics

Sage Therapeutics是一家专注于中枢神经系统（CNS）疾病创新疗法研发的生物制药公司。

今年夏天对SageTherapeutics来说尤其值得铭记——Sage于6月24日推出了旗下首款上市产品——Zulresso™（brexanolone），也是首款专门针对产后抑郁症的疗法。第一批患者在今年7月接受了Zulresso的治疗。

虽然一些投资者仍担心Sage不愿意与其他生物制药巨头合作研发Zulresso以及其他候选药物，但有分析师断言，Sage的研发管线足够丰富，不需要非得与其他大型制药公司合作：“Sage是一个先行者，它有很多其他药物的研发产线来证明Sage不是靠一招鲜，吃遍天。”

今年7月，Sage还在II期ARCHWAY试验（NCT03692910）中展示了SAGE-217在双相抑郁症中的阳性结果，并分析了先前完成的针对重度抑郁症和产后抑郁症临床研究的数据集，显示了SAGE-217在广泛性焦虑症和难治性抑郁症（TRD）中的开发潜力。

8月6日，Sage宣布计划启动一项评估SAGE-217对难治性抑郁症疗效的临床研究。

在重度抑郁症方面，Sage于9月4日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一项II期试验（NCT03000530）的阳性结果，显示接受Sage -217治疗14天后，患者症状得到了迅速、有统计学意义的减轻。 

有分析师指出，SageTherapeutics作为一家专注于神经病学的公司，可能非常适合渤健。 

Sarepta Therapeutics

SareptaTherapeutics是一家专注罕见病精准基因疗法研发的生物技术公司。8月19日，FDA令人意外地拒绝了Vyondys 53（golodirsen）的上市申请——即收到了来自FDA的完整回复函（CRL）。Golodirsen是一种通过引入53号外显子跳跃、从而治疗杜氏肌营养不良（DMD）的RNA疗法。第二天，投资者抛售股票，Sarepta股价下跌15％至102.07美元。 

尽管Sarepta引用并回应了FDA对CRL的解释，但SVBLeerink的分析师Joseph Schwartz和RBCCapital Markets的分析师Brian Abrahams也提出了另一种解释——尽管遭到两个咨询委员会成员和部分FDA高级官员的反对，FDA在2016年仍批准了Sarepta的51号外显子跳跃疗法Exondys51（eteplirsen）。Sarepta同意进行eteplirsen的验证性临床试验，目前试验正在进行中。

再往前的8月8日，Sarepta向FDA提交其所谓的错误的不良事件报告后，Sarepta股价下跌了6.5%。几天后，Sarepta总裁兼首席执行官Douglas Ingram又买进了16252股Sarepta股票，价值略高于200万美元，而三名董事会成员则购买了少量股份。有分析师认为，内部买家认为Sarepta仍有被收购的机会。

加拿大皇家银行资本市场对2019年初被视为潜在收购目标的公司的调查显示，Sarepta名列前茅。有分析师5月2日在《MarketWatch》上撰文称，Sarepta是“下一家可能被收购的基因治疗公司”，尽管该公司通过公开募股筹集了3.75亿美元。就在8月28日，Alpha Street还将Sarepta列为“四家理想的生物科技公司收购目标”之一。

Seattle Genetics

Seattle Genetics作为抗体药物偶联物（ADC）领域的领导者，市场观察人士将Seattle Genetics列为收购目标有两个原因。其一是其唯一上市的抗体药物偶联物Adcetris®（brentuximab vedotin）在美国和加拿大的销售增长，2019年上半年同比增长35%，至2.939.81亿美元，其中Adcetris第二季度的营收为1.5898亿美元，高于预估的1.49亿美元。 

另一个原因是SeattleGenetics的临床试验进展。7月16日，Seattle Genetics与合作伙伴安斯泰来提交了抗体药物偶联物enfortumabvedotin治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的BLA; 该药靶向连接蛋白-4（Nectin-4）。如果获得批准，SeattleGenetics将拥有多个肿瘤产品。

今年10月下旬，Seattle Genetics公布了口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）tucatinib治疗HER2阳性乳腺癌的关键性HER2CLIMB试验的积极顶线结果——达到了无进展生存期（PFS）主要终点。 

Seattle Genetics预计，到2020年上半年，另一款抗体药物偶联物tisotumab vedotin针对转移性宫颈癌的innovaTV 204关键II期临床试验（NCT03438396）将获得顶线数据。

“鉴于Adcetris的销售额不断增长，以及它对肿瘤领域的持续投入，任何想要在肿瘤学领域引起轰动的生物制药公司都会认真考虑购买Seattle Genetics的股票。” 1月10日，有分析师在《InvestorPlace》上写道。

Jefferies的分析师Michael Yee在2月25日和3月6日两次出现在CNBC的节目中，将SeattleGenetics列入了他的“适合被收购的公司”名单。基于其强大的癌症管线和快速增长的收入，Seattle Genetics在今年4月被列为“艾伯维最有可能收购的三大目标之一。”

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