从2019年FDA新药报告，看新药审批趋势变化有哪些？

近日，GlobalData发布一份报告指出， FDA 在2019年接受了119项NDA和 生物制剂 许可申请（BLA），包括新分子实体（NME）和现有药物的新配方（New Formulation）。与2014~2018年期间的平均115项批准相比增长了3％，对比2018年记录的137项批准减少了16％。

不过值得注意的是，根据FDA此前发布的2019新药年度报告，2019年总计批准48款创新药，近20年来仅次于2018年的59款排在历史第二位。这些新药往往是解决未满足医疗需求或显著推进患者治疗的创新产品，它们的活性成分（active ingredients）以前从未在美国获得批准。

2019年FDA新药审评呈现几大亮点

从FDA发布的报告来看，2019年的审评审批工作亮点突出。首先，在48款创新药中，有20款属于“first-in-class”疗法，占总数的42%。这些新药的作用机制不同于已有疗法，有潜力为大众健康带来重要的积极影响。

比如：FGFR抑制剂Balversa（erdafitinib），在去年4月获得FDA加速批准成为首款膀胱癌个体化疗法，治疗携带FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性膀胱癌患者，这些患者在接受铂基化疗后疾病继续进展。Zulresso（brexanolone）是FDA批准针对性治疗产后抑郁症（PPD）的首款创新疗法。

值得注意的是，获批新药中有21款（44%）批准是用于治疗罕见病或孤儿病（定义为影响少于20万美国患者）。例如，Scenesse（afamelanotide）能够提高具有皮肤损伤历史的促红细胞原卟啉症患者在阳光下的无痛暴露时间。首款获批CSF1R抑制剂Turalio（pexidartinib）是FDA批准的第一款治疗成人症状性腱鞘巨细胞瘤的创新疗法。

亮点之二在于，除了批准创新疗法以外，FDA在去年批准多款已经获批的药物扩展适应症或患者群。

在2019年重要的新适应症批准中，多项批准为特定患者带来了第一款FDA批准的疗法。例如：布鲁顿氏激酶抑制剂Calquence获批治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），这是FDA首次使用ORBIS项目同时在美国，澳大利亚和加拿大扩展Calquence的适应症。Cimzia在去年获批治疗非放射性中轴性脊柱关节炎（nr-axSpA）。这是FDA首次批准治疗nr-axSpA的疗法。Ofev在去年获批用于延缓系统性硬化症（硬皮病）相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降。这是治疗这一罕见肺部疾病的首款获批疗法。口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂Otezla获批治疗白塞病（Behçet’s Disease）导致的口腔溃疡。这是第一个也是唯一被FDA批准治疗该疾病症状的药物。

与此同时，2019年FDA批准了10款新的 生物类似药 。自2015年以来，FDA已经批准了26款生物类似药，其中在美国畅销的生物制品Humira, Rituxan, Enbrel, Herceptin, Avastin, Remicade, 和Neulasta至少有一种获批的生物类似药，为患者提供了更多治疗选择。

而且，在2019获批的新配方以及新剂型（New Dosage Forms）中，不乏对患者健康产生重大影响的药物，包括治疗抑郁症的Spravato、首款口服GLP-1受体激动剂Rybelsus。

此外，自FDA引入“快速通道”审评审批机制以来，越来越多的新药和生物制剂被纳入特殊监管计划。根据FDA的2019审评报告：在获批的创新药中，35%获得快速通道资格，27%获得突破性疗法认定，58%获得优先审评资格，19%获得加速批准。总体来说，60%的创新药至少获得FDA四大资格认定中的一种。此外，2019年获批的48款创新药中，84%在第一轮审评过程中获批，69%在美国首先获得监管批准。

预期：NDA批准数量每年会继续波动，2020年可能会受到影响

根据GlobalData的报告，与其他大型上市公司相比，小型公司继续将其产品外包。例如，在过去的10年中，由小型公司发起的79％的NME和67％的非NME的NDA被外包。

不过，在2019年FDA批准的这些NDA中有44个外包给了合同制造商，低于2014~2018年的平均值55.6。

GlobalData的助理医疗保健分析师Adam Bradbury表示：“除去由大型上市公司赞助的大部分新药批准之外，自2018年以来，FDA批准的新药数量也有所下降。尤其2019年1月FDA暂停对现有研究用新药（IND）和BLA申请的审查，导致了2019年FDA批准数有所减少。” 他指出，这些因素加起来构成了外包产品数量少的原因。

GlobalData报告还指出，从以往的数据来看，大量新药获得批准并不会成为趋势，NDA批准的数量每年都会继续波动。尤其对于2020年的预期而言，Adam Bradbury认为：“很难预测COVID-19疫情将如何影响药品批准、CMO和全球供应链网络，但2020年的FDA批准数量可能会受到影响。” 

实际上，许多专家已开始推测COVID-19大流行将如何影响NDA，以及那些并非专门设计用于治疗新型冠状病毒的候选药的整体开发。某研发机构负责人指出，正在等待新药的患者必须耐心等待。由于COVID-19的原因，一些临床试验被搁置，但这些药物仍需进一步研究。

展望未来，药物批准的标准正发生变化

尽管2020年存在不确定性，但另一项研究的新发现仍然给行业带来新的希望。一项发表在4月21日的JAMA Network Open上的分析研发，通过对FDA在过去的20年间批准的273种药物和生物制剂进行横截面分析发现，批准药物上市的标准已经发生了变化，最近的批准是基于较少的关键试验。

关键性临床试验，指证明新药疗效，作为监管机构批准依据的临床试验。关键性临床试验通常为3期临床研究。上世纪80年代末，“快速通道”出台后，FDA曾经以行业指南的形式，要求开展至少两项关键性临床试验。但是，关键性试验并非只限于3期试验，对于某些获批药品，2期试验也可被视为关键性试验。例如，对于罕见病治疗药物，从明智监管的角度看，一刀切地要求开展两项关键性临床试验，在很多情况下并无必要。

而这项研究发现，过去20年中获批新药与生物制品，基于至少两项关键性临床试验占比下降了近30%。出现显著下降的原因，除了获批新药和生物制品中，孤儿药所占比例显著增加之外，出现下降的背景，是新药研发所针对的疾病领域，从高血压、传染病等，逐渐向癌症转移。近年来兴起的个体化医疗，在癌症治疗药物开发策略方面，也体现出“分而治之，聚而歼之”的变化发展趋势。

该研究作者总结说：“这种变化将影响医师和患者对使用新批准药物的考量，甚至还影响了监管者，因为这表明对批准后继续进行药物安全性和有效性的评估的需求不断增加。”

人类与疾病的斗争从未停止，2019年获批的这些新药，为罹患各种不同疾病的广泛患者带来了全新的希望。然而在造福全球病患的道路上，科学家们显然还有很长的路要走，尤其是在心血管疾病、癌症、神经系统疾病等领域，还存在着巨大的未被满足的临床需求。

我们期待，2020年及未来能够迎来更多新药的批准，让更多患者获益。

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