2019全球生物医药年度事件盘点

【编者按】对于 生物制药 公司来说，2019年可谓是了不起的一年：金融市场蓬勃发展，尤其是风险资本流入该领域，交易额达到了历史最高水平；与此同时，随着细胞和基因疗法的发展，科学的突破引领了发展的方向，第一个成功的迹象出现在CRISPR等新技术上，人们期盼已久的基因组学有望成为医疗保健的前沿领域。

但是，一些警告即将出现......药品定价的争论继续升温，并蔓延至美国以外，英国脱欧和中美贸易摩擦的副作用开始显现，而阿片类药物的清算似乎终于来临。

在我们开始展望2020年之前，先快速回顾一下2019年生物制药行业的一些主要趋势和新闻，从十年来屡屡打破的 并购 记录开始。

本文发于科睿唯安，作者为科睿唯安；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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Celgene创下新高的并购和交易

2019年的交易环境不仅让前一年相形见绌(前一年本身就表现出色)，而且还超过了过去10年的所有年份，创下了交易数量和预期价值的最高纪录。

同样，2019年的大型并购活动也非常引人注目。

2018年11月，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Co.)以740亿美元收购Celgene Corp.的交易完成后，2019年成为迄今为止生物制药企业并购交易价值最高的一年，仅次于Actavis plc在2015年以770亿美元收购Allergan Inc.。

另一个重磅交易是武田制药有限公司(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.)2019年1月以622.2亿美元收购Shire plc，这是继2009年惠氏(Wyeth)和辉瑞(Pfizer Inc.)以680亿美元的价格合并后的第四大并购交易。

但是对于一个有着40多年历史的行业来说，收购Celgene是一个历史性事件，因为该公司从1986年开始就是一家纯粹的生物科技公司，很像成立于1976年的基因泰克公司(Genentech Inc.)，后者在2009年被罗氏控股公司(Roche Holdings AG)以468亿美元的价格收购。这两起收购分别排在生物制药公司最高收购价格榜的第二位和第六位，但如果严格地考察收购生物技术开发商的情况，它们将排在前两位。

2019年还有另外两笔大型收购：辉瑞制药(Pfizer) 7月份以114亿美元收购Array Biopharma Inc.，礼来制药(Eli Lilly and Co.) 2月份以80亿美元收购Loxo Oncology Inc.。根据BioWorld的数据，在生物技术公司的最高收购价中，它们排在第12位和第20位。Celgene、Array和Loxo专注于小分子癌症治疗和其它适应症，但Celgene也致力于CAR-T细胞治疗。

除了并购交易，Celgene还参与了2019年的另一笔巨额交易：以134亿美元的价格将口服磷酸二酯酶4抑制剂Otezla（apremilast）及其相关资产出售给Amgen Inc .。在BioWorld和Cortellis的数据库中，这是所有非并购交易的第二高值，包括资产购买、授权和合作。2014年，诺华制药(Novartis AG)斥资160亿美元收购了葛兰素史克(Glaxosmithkline plc)的肿瘤治疗业务。据一些分析师称，Otezla在2014年获得了FDA批准，用于治疗活动性银屑病关节炎和中度到重度斑块型银屑病，通过扩张，其销售额可达到100亿美元。

进入2020年，其他一些潜在的大型并购交易可能会完成，包括诺华(Novartis)以97亿美元收购The Medicines Co.，以及艾伯维(Abbvie Inc.)以630亿美元收购Allergan plc。两家公司有望在新年初完成交易。

2019年的并购交易数量为166宗，是过去10年的最高水平，并购价值为2143亿美元，仅次于2015年的2564亿美元，位居第二。2019年的交易达到了10年来的最高水平，跟踪1567宗交易的预计价值1520亿美元。截至12月20日，全年共宣布了37笔交易，预计价值超过10亿美元。

吸引资本没有难度

尽管2019年大部分时间，尤其是第二和第三季度，资本市场表现不佳，但生物制药行业在再次吸引资本方面没有遇到任何困难。BioWorld数据显示，在距离2019年结束还有一天的时候，全球公司通过公共和私人渠道获得了大约575亿美元的收入。这比2018年的总融资额少了90亿美元，比2015年的684亿美元少了110亿美元，在行业历史上的总融资额中稳居第三位。

包括首次公开募股(ipo)在内的公开募股已经创造了近300亿美元的收入，占今年总融资额的52%。尽管该行业普遍存在负面情绪，但已完成的新生物制药IPO数量表明，市场对新发行股票的需求依然健康。在全球范围内，生物制药公司在2019年共进行了62次IPO，融资84亿美元，略低于2018年的107亿美元，但领先于BioWorld数据库中2000年以来的所有其他年份。这一年的2月、6月和9月的IPO融资额均创下纪录，也可以说这是有史以来最好的第二季度。

2019年初，全球私营企业创造了新的纪录，第一季度吸引了超过46亿美元的投资。尽管第二季度的交易额略有放缓，约为38亿美元，但第三季度又有所回升，交易额超过40亿美元。私人融资在最后一个季度继续保持强劲势头，使今年迄今的融资总额达到近160亿美元，仅比2018年创下的私人融资纪录少13亿美元。

CRISPR进入黄金时期

2019年，基因编辑取得了临床和基础科学进展。临床方面，CRISPR Therapeutics AG和Vertex Pharmaceuticals Inc.在11月报告称，用CRISPR/Cas9编辑自体骨髓治疗依赖输血的β地中海贫血和镰状细胞病的两名患者，分别显示了成功的植入和症状的改善。这些数据为基因编辑的原理提供了证据。自从基因编辑被首次描述以来，人们就已经认识到它的转化潜力，它将能够在临床和研究应用中发挥作用。

与此同时，基础研究人员继续扩展基因编辑的工具箱。10月，哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of Harvard)和麻省理工学院(MIT)的研究人员报告了prime编辑技术的发展。Prime编辑技术原则上可以纠正目前已知的导致基因疾病的大约7.5万个基因组变化中的90%。用哈佛大学自然科学教授Thomas Dudley Cabot的首席研究员David Liu的话说，prime编辑加入了CRISPR本身和基本编辑工具，可以实现“在分子生命科学中存在已久的愿望”，按照意愿来编辑基因组。

当然，并非所有CRISPR新闻是积极的：2019年底，中国科学家贺建奎被判处三年徒刑，并罚款300万元（429,421美元）。他非法进行人类胚胎基因编辑，导致其基因遗传改变的双胞胎女孩和另一个婴儿的出生。

阿尔茨海默药物曙光再现

2019年10月，总部设在美国马萨诸塞州Cambridge的Biogen公司表示，根据与美国食品和药物管理局的谈判，该公司将寻求监管机构批准抗淀粉样蛋白β抗体aducanumab在早期阿尔茨海默病(AD)中的应用。这个消息让华尔街大吃一惊。尽管III期研究Emerge和Engage的数据起初并没有看起来很有希望，但Biogen指出Emerge达到了主要终点指标，显著减少临床死亡，并引用了Engage的一部分患者的研究结果，这些患者使用与东京的Eisai Co. Ltd.合作开发的高剂量药物后，表现良好。

具体来说，提交申请的决定是基于III期研究的一个大数据集的新分析，该研究在此前进行的无效分析之后于2019年3月中止。进一步的研究结果表明，Aducanumab从药理学和临床表现均显示能有效降低脑淀粉样蛋白，并控制临床进程。这是通过预先设定的主要终点临床痴呆症等级评定总和得出的。

BLA（生物制品的注册申请）可能不会那么遥远。2019年12月初在圣地亚哥举行的阿尔茨海默氏病临床试验年会上发布了更多数据，SVB Leerink分析师Geoffrey Porges咨询的专家意见认为Emerge“尽管有前期的无效性分析结果且与Engage结果不完全一致，但是此次的分析结果令人信服且具有统计学意义”，她补充说：“根据在FDA神经科学部门的经验，Engage中的剂量依赖性成像结果可进一步支持该审批。”

另一个因素是监管机构对于批准改善AD疗法的期待。“尽管总体的基调是积极的，但专家也表达了她的担忧，FDA将最终审核Biogen尚未披露的全部原始数据，基于材料的不同发现（尽管可能性不大）可能会产生对药物的不利决定，” Porges在报告中写道。他说，“Biogen计划在2020年初递交BLA，递交材料的关键内容将面临挑战，包括临床试验中止和退出的详细描述和说明，无效分析后增加的患者人数以及对于临床试验结果分析可能存在的分歧。”

人工智能 机器学习：医疗保健领域的颠覆者

为了理解每天在卫生保健系统中产生的数据海啸，需要新的工具是不可避免的。尽管仍在进展中，人工智能，这个包括机器学习、自然语言处理、大数据和数字医疗应用的总称，已经被应用于医疗保健的各个方面，不仅跟上了海量数据，还提供了新的研究调查，并生成预测见解。

毫无疑问，下一波的药物发现将由强大的超级计算机来实现，这些超级计算机运行复杂的算法，为开发创新疗法提供潜在的新科学方法。但是它的影响远不止这些。例如，麦肯锡全球研究所(McKinsey Global Institute)估计，运用大数据策略更好地为决策提供信息，每年可以为美国医疗系统创造高达1000亿美元的价值。

这就是为什么人工智能及其作为一种重要工具日益增长的重要性使得它成为2019年的头条新闻之一。它是如此重要，以至于今年早些时候发布了由28个部分组成的BioWorld和BioWorld MedTech系列，深入探讨了人工智能在医疗保健领域的趋势、机遇和挑战。

已经有大量的证据表明，人工智能的影响带来了从实验室到临床的巨大变化。例如，大型制药公司与专注于人工智能的公司合作，寻求机器学习的帮助以找到诸如阿尔茨海默氏症等疾病的新药物靶点，确定适合临床研究的患者，努力改善试验招募，效率和决策制定在各种规模的公司中进行，寻求提高艰难的临床成功的机会。医院正在使用人工智能来改善医疗诊断和图像处理，从而可以将磁共振和X射线图像的分析和解释从数小时减少到数分钟。

专门从事医疗保健领域的风险投资公司也认识到了这一新兴领域的重要性，并支持新兴生物制药公司使用人工智能和机器学习来增强其药物发现和开发活动。在过去的两年中，这个领域的公司已经吸引了超过10亿美元的资金。

药品定价成为全球性问题

到2019年，药品定价成为全球范围内的一个主要问题，各国政府继续努力降低医疗成本，开发最新、最昂贵的基因和细胞疗法，寻找罕见疾病的治疗方法，并应对抗生素耐药性。

仅在美国，一年中就出现了大量的立法尝试。国会花了几个月的时间研究H.R. 3，即《降低药物成本法案》(Lower Drug Costs Now Act)，目标是从2023年开始节省3,450亿美元的Medicare D部分处方药。12月中旬，唐纳德·特朗普总统签署了一项法案，允许从加拿大进口更便宜的药物——尽管加拿大正在反击。与此同时，降低药品价格的努力导致向FDA提交ANDAs的数量激增。

加拿大通过更改药品价格比较国家的方式来改变药品定价的方法，因此专利药品价格审查委员会（PMPRB）不再将药品价格与美国和瑞士进行比较，这两个国家的药品最为昂贵。

在英国和欧洲，有关是否允许Vertex制药公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.)的囊性纤维化药物(包括Trikafta)报销的争论正在进行，这就是挑战的一个例证。Trikafta的定价为每年311,503美元，并将于2020年上市。在欧洲，如何处理细胞和基因治疗的报销问题，以及为非常昂贵的一次性治疗制定付款方案方面，取得了一些进展。澳大利亚也在努力争取这些新兴疗法的报销。

2019年9月，中国扩大了一项降低全国仿制药成本的试点计划。中国采取招标方式，向政府医院提供列入国家报销清单的药品。中国希望通过削减低成本仿制药的开支，为新型治疗提供资金。长期以来，中国的药品开销远远高于其它大多数地区。

日本也在努力降低药物成本，其努力重点是鼓励使用仿制药。政府希望2020年，其950亿美元的药品市场中80％是仿制药。

阿片类药物危机 席卷法庭

2018年，美国监管机构和卫生官员卷入了阿片类药物的争论，引发了今年的战争。那时，法院成功的占据了中心舞台，几家大公司调查了情况之后决定和解，而不是冒险打一场旷日持久的官司。

在Cuyahoga和Summit等县与Purdue Pharma之间引人注目的Track 1阿片类药物案件中，Purdue Pharma于2019年9月中旬申请破产，在原则上达成了协议和解，解决了美国城市和县以及20多个州和地区提出的超过2,000多个与阿片类药物有关的诉讼。为此，达成了一项100亿美元的和解协议，要求将Purdue的资产放入信托。自19世纪公司成立以来一直控制着该公司的Sackler家族，为此将出资至少30亿美元，并有可能通过在其他国家的制药业务的销售来进一步出资。

一些州检察长说，这处罚力度还不够。考虑到这个家族通过Purdue和奥施康定（Oxycontin）的营销获得的财富，Sackler家族应该缴纳更多的罚款。

爱荷华州公司Tom Miller说：“我的关注点在于Sackler家族要支付的金额。”他说：“我相信他们有能力、也有责任支付超出他们在协议中承诺的金额。”

2019年10月初，Mallinckrodt plc的全资子公司Mallinckrodt LLC和Specgx LLC与俄亥俄州的Cuyahoga和Summit县达成了和解，结束了几周后就要开庭审理的案件。Mallinckrodt同意支付2400万美元的现金，提供600万美元的仿制药，并支付50万美元用于各郡县花费的时间和费用。

几天后，强生公司（Johnson＆Johnson）于8月底在俄克拉荷马州的一次审判中遭受了5.72亿美元的损失，考虑到了同一地点的类似和迫在眉睫的麻烦后，同意与Cuyahoga和Summit县达成1000万美元的和解协议。强生公司虽然没有承认责任，但它同意赔偿各县500万美元作为法律和其它审判准备的费用，并将其540万美元的慈善捐款直接用于这两个县提供阿片类药物相关项目的非营利组织。强生公司的官员表示，该公司愿意对所有美国阿片类药物诉讼采取“适当，全面的解决方案”持开放态度。

最后两个Track 1案件在10月底的最后一刻解决。总部位于耶路撒冷的Teva Pharmaceutical Industries Ltd.同意在三年内向Cuyahoga和Summit县支付2000万美元，并提供价值2500万美元的Suboxone（丁丙诺啡纳洛酮）来治疗阿片类药物成瘾者。

在与俄亥俄州各县达成的一项单独和解协议中，三个药品经销商（AmerisourceBergen，Cardinal Health和McKesson）同意支付2.15亿美元。这些经销商表示，尽管他们“强烈质疑两个县的指控，但他们认为，解决这场具有里程碑意义的审判，是达成全球解决方案和提供有意义的救济的重要一步。”

蓬勃发展的弗兰德斯

尽管比利时国土面积小，但它一直是欧洲领先的生物技术集群之一，而2019年对该国的生物技术产业来说，是格外好的一年。更重要的是，对一个保留着鲜明的语言和地区分裂的国家来说，这对于生物技术产品集中的弗兰德斯是很好的一年。弗兰德斯位于比利时的北面，讲荷兰语，人口与马萨诸塞州相似，但只有大约一半面积。

长期以来，该地区的旗舰生物技术公司是总部位于根特的Ablynx NV，在2018年以48亿美元的价格被收购后，现已并入总部位于巴黎的赛诺菲，但它仍是赛诺菲研发组织中的重要节点。此外，其独特的llama衍生的纳米体片段抗体平台已于2019年2月首次获得了FDA的批准，用于Cablivi（caplacizumab-yhdp）治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（一种罕见的凝血障碍）。

但是，两家相邻的公司已经超越了Ablynx，并且继续强劲增长。总部位于Mechelen的Galapagos NV公司今年完成了Filgotinib用于治疗类风湿性关节炎的NDA申请递交，其口服JAK1抑制剂与位于加利福尼亚Foster City的吉利德（Gilead Sciences Inc.）合作。Galapagos在经历了历史性的巨额交易后，目前市值约为135亿美元。7月份与吉利德（Gilead）达成协议，吉利德预先支付了39.5亿美元，并另外投资了11亿美元股票以获得未来十年Galapagos开发出的所有管线产品在欧洲以外的权益。

同样来自根特的Argenx NV，2018年11月在全球发行了5.57亿美元的股票，以保持其自身开发羊驼来源抗体的发展势头，这些抗体用于自身免疫性疾病和癌症。现在它的价值接近70亿美元。这三家公司都是欧洲近年来转向纳斯达克（Nasdaq）的主要受益者，这让它们获得了很高的知名度和大量流动性。每一种生物技术都以自己的方式体现了生物技术产业全球化的快速发展。纳斯达克现在对高质量的公司开放，无论它们位于何处。

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