提前4年发现癌症，血液无创检测5种癌症被验证丨专访鹍远基因CEO

抽一管血，或将测出你可能患有的常见癌症。

多癌早筛 的愿景离现实又近了一步。7月21日，国际权威期刊Nature Communication发表了由复旦大学泰州健康科学研究院陈兴栋、金力等学者领衔与鹍远基因共同合作的研究成果“Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”。

历经四年时间，该研究结果显示：血液无创检测可以比常规诊断提前四年发现癌症。对于结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌5种常见恶性肿瘤，在获得临床确诊之前，甚至在病人出现自觉症状前，早期的癌症信号——微量肿瘤甲基化（ ctDNA甲基化 ）就存在于血液循环之中，并可以被无创检测。

图片来自：Nature Communications

甲基化是指从活性甲基化合物（如S-腺苷基甲硫氨酸）上将甲基催化转移到其他化合物的过程。可形成各种甲基化合物，或是对某些蛋白质或核酸进行化学修饰形成甲基化产物。ctDNA指的是肿瘤患者血液中游离的来自肿瘤的DNA，而癌症相关基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化改变是肿瘤细胞的一个重要特征。

基于ctDNA的癌症早筛（图片来自：浙商证券研究所）

在过去，国际上发表的多癌筛查研究多是基于回顾性样本。“这是第一项利用前瞻性收集超过10年的健康队列中的癌症病人在确诊前的样本完成的验证研究。”鹍远基因张江立告诉亿欧大健康。另外，对于ctDNA甲基化技术是否是多癌早筛中的有效路径，他认为通过这项研究再次得到了证明。“目前全世界至少几十个团队在尝试，甲基化是截止目前做 癌症早筛 最好的技术路线。”

2014年鹍远基因在美国成立，其创始人是甲基化检测科研领域的知名科学家——美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）生物工程系教授张鹍、美国约翰霍普金斯大学生物工程系副教授高远。

为了让技术更好地商业化开发和应用，2015年在高远和张鹍的力邀下，当时还是赛默飞中国区医疗业务副总裁的张江立加入鹍远基因。“我和高远教授聊完半小时后就决定加入，主要是因为他对创业的热情和为企业设立的愿景打动了我。”他此前曾任ThermoFisher大中华区医疗业务副总裁/总经理，获全球CEO奖。另外，他曾成功将多项国际领先的分子诊断技术引进中国，还协助多家跨国药企完成靶向药物在中国的注册与上市。

目前，鹍远基因利用甲基化检测已布局癌症早筛/早诊，另外还涉足了癌症用药指导和复发监测方面的应用。近日，亿欧大健康专访了张江立，就鹍远基因在多癌早筛领域取得的最新成果，更加深入了解其技术壁垒、未来布局以及行业发展的“潮水”流向。

搭建护城河，深耕ctDNA甲基化技术

此次鹍远基因开展的临床研究开始于2016年，其与复旦大学泰州健康研究院启动了基于泰州队列（TLS队列）的战略合作研究。科研人员对囊括近20万社区人群的泰州队列的部分血液样本进行了在长期、系统的五个癌种（结直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌和胃癌）的早期检测研究，以此来验证PanSeer®（鹍远基因原创研发的ctDNA甲基化多癌筛查）技术在多癌早筛中的检测效果。

历经4年，复旦大学泰州健康科学研究院陈兴栋、金力等学者领衔与鹍远基因共同合作，在Nature Communication发表了文章“Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test”。

该项研究显示，利用鹍远基因原创研发的ctDNA甲基化多癌筛查技术PanSeer®方法，研究团队在泰州队列的血样中实现了比临床诊断提前4年发现血液中的微量肿瘤甲基化信号。PanSeer®技术在健康人群中的特异性可达到96%，在确诊癌症后采集的病人样本中敏感性达到了88%，在癌症患者未确诊之前1-4年采集的样本中敏感性达到了95%。

鹍远基因表示，这是全球首次多癌种早筛技术在大型自然人群队列中得到严格验证。此前Grail 在 2016 年启动了循环无细胞基因组图谱 (CCGA) 临床试验泛癌筛查计划，该计划入组 1.5万人，随访时间大于 5 年。目前该项研究还在持续进行中。

谈及和CCGA的不同，张江立解释，首先从癌种的区域性上，其TLS队列研究覆盖了中国人群癌症发病率和死亡率最高的五个癌种（肺癌、肝癌、肠癌、食管癌、和胃癌），其次该队列的随访时长更长（超10年vs 4年）、人群基数更大（20万vs1.5万）。“Grail还需要很多年的随访跟踪和数据积累，才能完成技术开发和验证。”他表示，鹍远基因还会继续与复旦大学合作，利用泰州队列持续随访。

ctDNA甲基化虽然是潜力不小的生物标记物，但因其在早期癌症病人血液中信号微弱且血液中存在背景噪音干扰，一直以来都是技术难点。 张江立表示，鹍远基因的甲基化单倍型分析技术，可以过滤绝大多数的背景噪音提高信噪比，高效地富集ctDNA甲基化单倍型，提高癌症早筛的灵敏性。

灵敏性和特异性是衡量癌症早筛技术的两项标准：灵敏度指的是在人群中发现阳性患者的比例，而特异性指检测发现的阳性患者是真正阳性的比例。在张江立看来，不同的癌症，基于不同的早筛或早诊应用场景，结合现有诊断方法，对灵敏度和特异性的要求偏好不同。 以肠癌早筛为例，相对而言，对灵敏度的要求要比特异性更高。“假阳性不怕，因为还有肠镜作为肠癌诊断的’金标准’和’守门员’，但是灵敏度要高，才能保证尽量没有漏掉阳性患者。”

肠癌早筛：癌症早筛的进场券

在布局多癌早筛之前，鹍远基因先进入了肠癌早筛领域，这也是国内外大部分癌症早筛企业选择的切入口。张江立认为主要有三方面： 首先是结直肠癌的表观遗传学基础研究相对比较深入；其次是结直肠癌早筛的技术验证比较方便，金标准是肠镜，不需要长期随访；最后是因为结直肠癌早筛后的可干预性较好，还是肠镜解决问题，后续的解决方案是“确诊+条件合适下的微创”。

在肠癌早筛领域，2014年美国Exact Science的肠癌早筛产品Cologuard成为FDA获批的唯一粪便检测类产品（同样基于ctDNA甲基化），并且被纳入美国的医疗保险体系，在全国范围内覆盖。据公开资料显示，该产品占据美国肠癌早筛市场5%左右的份额。

“ 我们此前和FDA评审官们交流，他们很直率地表示希望有更多基于血液样本的肠癌无创筛查技术投入市场。 ”张江立解释了后者的一些痛点：粪便样本的采集，运输和处理都很有挑战。美国Exact Science几乎全国各地的粪便样本都被运送到一个中心实验室集中处理，而这个实验室是十几万平方米全封闭全自动化的厂房，否则难闻的气味和恶劣的工作环境无法靠人力完成检测过程；而且后期检测后废弃的粪便样本处理页需要满足环评的标准。

2018年，鹍远集团宣布其独立自主研发的基于高通量测序技术的血液无创ctDNA甲基化检测方法的肠癌检测项目——“ColonES® 常乐思 ®”正式上市。该产品可用于人群结直肠癌、结直肠进展期腺瘤（癌前病变）的检测。张江立介绍，该项肠癌筛查技术目前正在进行美国FDA注册前的准备工作。

对于目前国内肠癌早筛领域的竞争格局，他表示：“目前有若干家公司在研发或注册肠癌早筛相关产品，但是基本上是对国外同类产品的仿制和改进。只有我们的技术和产品是完全原创的。”

张江立将鹍远基因在ctDNA甲基化技术的优势比作“刀”。“我们是用刀的，不是说别人用剑不好，我们只是用了自己最擅长的武器去解决问题。”

早在2009年，高远与当时同在哈佛大学医学院全球遗传学泰斗George Church教授实验室完成博士后的张鹍合作，共同开发了首个大规模DNA甲基化靶向测序技术并发表在《自然-生物技术》上。在2016年《自然-生物技术》发起的全球评测中，张鹍教授实验室的甲基化技术综合排名第一。

特别是2017年，张鹍教授在Nature Genetics期刊发表的甲基化检测单倍性分析技术，在国际上首次证明用甲基化检测方法在ctDNA中可以捕获到微量的癌症信号，并可以进行癌症早期筛查和溯源。基于此项技术原型，和鹍远基因多年的技术开发，以及和复旦大学基于TLS队列的长期研究，PanSeer®技术应运而生。

近年来，美国液体活检领域的明星企业，也在聚焦ctDNA甲基化技术。比如Grail（Illumina创立的液体活检行业巨头）在刚开始早筛研究时，对每个样本都进行多组学研究，包括全基因组、表观遗传学组和代谢组，但最后还是仅选择了ctDNA甲基化的技术路线。据张江立观察，全球至少几十个团队的科研尝试都证明了甲基化技术性价比最高。

“这次TLS队列的研究成果，又一次证明了ctDNA甲基化技术是最好的癌症早筛检测路径。”他补充说。

对于未来产品的市场推广，张江立表示可以把Exact Science视为较成功的商业化范例。它在拥有较高技术壁垒的前提下，和医院、大型药企辉瑞和保险公司合作，其中被纳入医保是它的一大优势。鹍远也将加快推进产品的注册进程，并且希望将来能够进入医保体系，从而真正体现癌症早筛的卫生经济学优势，实现防癌于未然。

器官溯源是多癌早筛的技术瓶颈

国内外已有大批企业挤进单癌早筛的赛道，比如肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等。在激烈的市场竞争中，如何建立更高的技术壁垒？有人已经找到了占领下一个山头的制高点——多癌早筛。

在采访中，鹍远基因CEO张江立提到，目前国际上更多的是用“多癌早筛”这个说法，代替“泛癌早筛”。大家听到泛癌，容易误会是能把所有的癌症都查出来，事实上现在大家说的泛癌其实都是多癌，只是大家都努力在扩大适用的癌症类型。

实际上，癌症早筛从单癌到多癌并非是简单的技术叠加。按照张江立的说法，器官溯源是进阶到多癌早筛的关键难点。 他将多癌早筛的原创技术研发类比于新药研发：第一步先找biomarker（生物标记物）类比于找靶点，第二步是检测biomarker类比于开发针对靶点的药物。

在找“靶点”阶段，目前Grail运用的是全基因组DNA甲基化测序（WGBS），这是甲基化癌症早筛研发中会用到的经典技术。它能全面检测人体约500多万个甲基化位点，但成本相对较高。另外一个常用的筛选生物标记物的是甲基化芯片，比如Illumina的510k（检测51万个甲基化位点）甲基化芯片，国内不少同行企业是应用这个芯片进行产品开发的“这个芯片技术相对成熟，但是它仅检测到了约10%的甲基化位点，很容易漏掉相关的肿瘤特异性甲基化biomarker。筛子的眼太大，漏掉太多。”张江立说。

因此，在多癌早筛领域的找“靶点”阶段，其瓶颈就是如何在保证准确率和覆盖度的基础上，降低检测成本。鹍远基因找到了一个相对优化的方案——MONOD®技术平台，据张江立介绍，它相当于简化版的WGBS，是基于NGS技术的准全基因DNA甲基化特征标志物筛选方法，能够覆盖约400万个甲基化位点，占据人体总数85%的cpG岛。但它的成本远低于WGBS，与甲基化芯片的成本接近。

在检测靶点的第二阶段，器官溯源的准确性成了关键。以鹍远基因的TLS队列研究为例，刘蕊博士曾表示，PanSeer®分析通过层层质控筛选，最终综合评估477个基因组区域的10,613个CpG位点，高深度测序，单分子标记去除杂音，从而获得较高的分析准确性。

此外，和单癌早筛相比，多癌早筛需要更多的样本做临床试验来验证。“更小众的癌症，因为样本量太少缺乏统计学意义，因此其研发和验证难度更大。”张江立表示。

对于未来的科研规划，张江立透露鹍远基因将扩大多癌早筛的样本研究。“我们想扩大到10种癌症以上，今年下半年会开始做这方面的研究。” 

张江立告诉亿欧大健康，过去几年鹍远基因学到了两个重要的经验。一是要解决临床需求，二是要考虑价格和成本。“我们科学家比较多，一开始大家都比较追求（科研）完美，但我们是要做商业化的，就要推出解决临床痛点的性价比高的产品。”

未来，研发能力、临床试验数据和销售渠道将成为癌症早筛玩家们的致胜要素。随着越来越多技术过硬、产品性价比高的企业涌现，及早发并干预癌症的恶化，或在与死神的赛跑中提前取得胜利。

就如约翰霍普金斯大学著名癌症遗传学家 Bert Vogelstein 所说：“战胜晚期癌症最好的方法是阻止其发生，未来，当癌症和死于癌症变得不那么常见的时候，很多原因将是由于早期发现，而不是因为我们可以治愈一个布满肿瘤的身体。”

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