又一个与肿瘤有关的诺奖，我们真的可以“治愈癌症”了吗？

【编者按】在国内，以免疫检查点抑制剂和重组 CAR-T 细胞疗法为重点的 肿瘤免疫 治疗企业早已悄悄布局，并迅速崛起为 生物医药 产业中一个炙手可热的板块。然而，我们真的可以“治愈癌症”了吗？本文从四个维度对此进行了分析。

本文来源于科way，作者科way；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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近日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓。细胞如何与氧气“互动”的研究，不仅解开了生命的本质，还与肿瘤治疗联系在一起。

一年前的诺贝尔生理学或医学奖，与肿瘤更加关系密切。美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）因为在肿瘤免疫学上的贡献而获奖。

在国内，以免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法为重点的肿瘤免疫治疗企业早已悄悄布局，并迅速崛起为生物医药产业中一个炙手可热的板块。然而，我们真的可以“治愈癌症”了吗？

乱战的江湖还是有序的布局？

前不久，德勤公司发布的《2019全球生命科学发展前景》报告中提到，截至2018年9月24日，美国、中国是细胞治疗领域的领航者，分别有431和335个项目在开展，其中在CAR-T领域，中国居首，有280项，美国有170项。此外，相比12个月前，全球相关研究增长80%。 目前，全球已有几十种肿瘤免疫治疗产品获得上市批准，但这仅仅是未来庞大市场份额中的很小一部分，乐观预计市场需求到2021年将增长到1200亿美元。 这是一个似乎触手可及的大蛋糕，是朝阳产业中的朝阳产业，更是资本逐鹿的角力场。

在免疫检查点抑制剂领域，已经有两款进口的PD-1抗体被批准在中国上市。国内浦东的君实生物研发的特瑞普利单抗去年底成为国内首个获批上市的PD-1抗体药物。随后短短几个月内，信达生物的信迪利单抗、江苏恒瑞的卡瑞利珠单抗相继获批，百济神州的替雷利珠单抗也在审评审批中……

在CAR-T领域，企业更加活跃。 据不完全统计，围绕整个细胞治疗上下游产业链的企业在张江科学城超过50家，包括复星凯特、恒润达生、优卡迪、西比曼等国内一流企业；其中，细胞治疗研发企业超过20家，试剂、设备、耗材、细胞培养基等细胞装备企业超过15家，相关细胞应用评估、基因检测企业超过15家，正在进军和想要进军这个领域的资本和企业数不胜数。

政策监管起了什么作用

虽然国内细胞免疫治疗的发展有20多年的历史，但是前期的发展缓慢，企业的蓬勃兴起是近几年的事情 。2018年，各路诸侯纷纷试水，投融资额就已超过80亿元。资本的狂热和政策的助推密不可分，而我国的产业政策，往往是一放就乱，一收就死。

2003年，免疫细胞治疗被国家首次纳入监管范围。 2009年，CAR-T纳入可进入临床研究和应用的第三类医疗技术管理。那时，监管体制相对宽松，部分医疗机构科室在没有监管的情况下，纷纷开展免疫细胞治疗项目，各种形式的临床试验和临床应用项目迅速增加。

2015年，国家颁布了《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，更是刺激了各种形式的临床试验和临床项目的野蛮生长。2016年，“魏则西”事件引起争议，监管部门紧急叫停了免疫细胞治疗技术应用于临床治疗，免疫细胞治疗在国内进入停滞期。

2017年，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，初步规范了细胞治疗产品的研究、开发与评价办法。2019年，卫健委出台《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法》试行征求意见稿中说明，未来医院主导的细胞治疗项目将按医疗技术管理；企业主导研发的细胞治疗项目将按药品管理。双轨制将由此奠基。

双轨制意味需要更高明的管理策略和更严格的技术标准，特别是目前我国的医疗改革尚未完善的情况下，如何制定符合国情的政策、规范医疗机构和企业的行为更是严峻的挑战。监管不力，“魏则西”事件难免会重演。细胞免疫治疗目前往往用在末线治疗，意味着企业或者医疗机构承担的责任和义务要小的多，推向二线、三线治疗的道路还很远。

张江是引领者还是跟风者

在细胞免疫治疗领域，张江在国内风头正劲。目前，张江的细胞全产业链已具雏形。产业链条涵盖了细胞药物研发企业、细胞治疗技术企业、细胞装备制造、各类研发机构、医院和其它上下游企业，基本上覆盖了细胞免疫治疗的各个层面。

张江的优势源于提前多年的布局。 从1992年起，张江就开始布局生物制药，到2018年算是收获期，其间近30年的辛勤播种功不可没。张江在由南至北的物理空间上，布局了细胞治疗的一链、一廊、一圈。一链就是细胞产业链，一廊就是张江科学城细胞产业走廊，一圈即细胞全产业化生态圈。一链、一廊、一圈连接起整个区域的研发、制造企业，大学，科研机构，医院等生物产业的各个层面。

在细胞治疗的PD-1药物研发上，位于张江的君实生物特瑞普利单抗的开发走了一条小众化的路线，优先开发了小众的黑色素瘤和鼻咽癌适应症，还布局了三阴乳腺癌、神经内分泌瘤等适应症，这种发展模式避开了与国内同类产品的激烈竞争，有望凭借对小众市场的提前布局获取先发优势。

虽然张江的CAR-T在国内独领风骚，但是翻开国内CAR-T公司的供应链，会惊讶地发现，关键设备和技术都被国外企业垄断。 其中，关键设备、试剂、原料多来自跨国企业，且价格较高。CAR-T细胞制备涉及T细胞分离、激活等步骤，需用到血细胞分离淘洗机等多种设备、试剂及耗材。这些关键设备及试剂供应商多来自跨国公司。

如果把CAR-T治疗视为一种产品，病毒载体则可视为关键原料，其制备过程及质量控制需要大量资金投入。目前，全球仅有几家企业具有病毒载体制备的核心技术和稳定的规模化生产工艺，这几乎和传统制造业的状况雷同：关键设备和技术仍然掌握在别人手里。

技术创新才是倚天剑

“细胞治疗核心技术产业很长。如何发展该产业？一定要集聚，避免‘卡脖子’问题。”上海中医药大学副校长陈红专说，“如何在模仿基础上进行创新，避免靶点重复？在科学监管上，我们需要根据国内的实际情况发出自己的声音，我们应该有所作为，张江应该更有作为！”无论是PD-1抑制剂还是CAR-T，中国的生物医药产业界几乎与美国生物医药巨头亦步亦趋。中国生物医药企业中的创新力量能够整合全球化的研发资源为自己所用。中国的肿瘤免疫治疗也还只是处于仿制阶段。只有基础理论的研究取得突破，才能赋能企业界更多的技术创新和探索。目前批准的CAR-T细胞疗法需使用患者自己的T细胞。 因此，从某种意义上说，这些疗法本质上是个性化的。但是从商业角度来说，大规模生产具有供应链和规模经济的药物才是有价值的。 科学家们正在努力改进CAR-T技术，一方面让它变得更加高效和安全，另一方面则试图制造通用的、标准化的CAR-T细胞。

不久前，中国科学院脑科学与智能技术卓越中心研究员杨辉研究组改进了单碱基编辑技术，消除了此前存在大量的RNA脱靶风险。“这一技术可以应用于CAR-T细胞改造。”杨辉说。他已经创办了一家公司，瞄准了单碱基突变罕见病的基因编辑治疗。

“从靶点发现到治疗，医院参与到整个治疗方案过程，因此医院对于细胞治疗领域非常重要。”陈红专建议，医院应该与企业、科学家一起积极参与到细胞治疗的产业发展。张江有全产业链的优势，也有众多的科技资源和人才资源。目前，张江国际医学园区内的上海市质子、重离子医院，国家儿童医学中心、上海国际医学中心等医学产业资源，无疑为细胞免疫治疗的科研、医疗和企业结合，提供了一个很好的阵地。

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