细胞治疗发展的关键问题及竞争态势

【编者按】本文从全球 细胞治疗 发展的现状到我国发展优势及瓶颈进行分析，并对我国细胞治疗的发展提出建议。本文作者建议，我国应把握发展机遇，加快战略布局，以细胞治疗 产业创新 为契机，打造现代生命健康产业发展模式。

本文来源于张江评论，作者汤琦；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

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细胞治疗作为一种突破性的新型治疗方式，对癌症等重大难治性疾病的治疗具有革命性的意义。当前世界主要国家都在加紧布局，资本市场持续升温，全球细胞治疗产业发展已经进入了关键阶段。我国有必要抓住机遇、用足优势、全面布局，将细胞治疗打造成为我国 大健康产业 的一大品牌。

全球细胞治疗发展已经进入关键阶段

●细胞治疗引领 医学创新 变革

细胞治疗是指将自体或异体的体细胞或干细胞进行生物工程改造，进而形成具备杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等功能的细胞制品，再移植或输入人体内达到治疗疾病的目的。

作为一种里程碑式的新型治疗手段，细胞治疗突破了传统手术和药物治疗的局限，为癌症等疾病提供了全新的治疗思路和途径。近年来，随着大量优秀的临床数据呈爆发式涌现，细胞治疗的疗效已经获得全面共识。

●细胞治疗产品研发进展迅速，产业化一触即发

目前，全球已经有14款获批上市的干细胞药物或疗法。而在免疫细胞治疗领域，2017年用于B细胞前体急性淋巴性白血病治疗的Kymriah（曾用名CTL019，诺华制药产品）和用于非霍奇金淋巴瘤治疗的KTE-C19（凯特制药产品）两项嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，标志着全球免疫细胞治疗产业化阶段即将到来。

国际知名咨询公司Technavio在其《全球细胞治疗市场2017—2021年》报告中预测，细胞治疗的全球市场未来5年将以23.27%的年复合增长率增长，2018年市场规模将超过千亿美元。

●全球市场加紧布局，巨头公司并购活跃

当前，美国、欧盟、日本等政府都纷纷出台了相应的支持政策来加速细胞治疗产业化的进程。

美国为了提升细胞治疗的产业化水平，专门组织了包括学术界、产业界、临床药品生产质量管理规范（GMP）中心、政府部门和私人基金会等超过60个机构的专家制定了《面向2025年大规模、低成本、可复制、高质量细胞制造技术路线图》，并且以此为依据来指导10年内美国细胞治疗产业的发展。

各大制药巨头纷纷看好细胞治疗产业，加紧布局，意欲通过资本市场的并购占领一席之地。2017年8月，位于美国加利福尼亚州的生物制药巨头吉利德科学公司（Gilead Sciences）以119亿美元收购凯特制药（Kite Pharma），成功介入细胞治疗产业。

2018年1月，美国新基公司（Celgene）宣布将以90亿美元收购Juno公司剩余近90%的股份。凭借这一收购，新基公司也迅速加入到全球免疫细胞治疗巨头公司的阵营。

我国发展基础较好，有望打造领先优势

●中国临床优势明显，跻身全球第一梯队

中国作为癌症高发大国，每年有400万左右的新增病例，临床资源及数据丰富。

根据药物靶点临床数据库ClinicalTrials的检索结果，截至2017年12月底，中国大陆地区登记开展的关于间充质干细胞的临床试验达到152项，总数位列全球第一（欧洲和美国分别为136项和120项）；CAR-T临床研究达到127项，仅次于美国（美国以136项研究位列第一位，日本5项，中国台湾地区2项，韩国1项）。

从临床试验数量变化的趋势可以看出，近3年来中国CAR-T临床试验数量逐年增加，2016年就已经反超美国，占全球临床试验总数的72%。目前，我国与美国同列全球细胞治疗研究第一梯队。

●创新集聚效应已现雏形，部分产品前景可期

近年来，国内大量的生物技术公司、研究机构纷纷向细胞治疗领域进军，创新集聚效应已经初步显现，其中长三角地区集中了国内超过三分之一数量的细胞治疗技术开发主体。

部分企业的研发水平与国外基本保持同步，复星凯特公司成功通过技术转移建立了细胞治疗产品制备的全套GMP生产线；

南京传奇公司披露的BCMA CAR-T疗法信息显示，其LCAR-B38M无论在临床疗效还是安全性方面都优于国外Bluebird Bio、诺华公司的同类产品；

合肥的博吉生安科公司公布的资料称，其CAR-T产品在CRS致死、神经毒性、制备失败率等风险值上优于诺华、凯特制药、Juno公司同靶点产品；

上海英普乐孚公司联合国内外研发机构和临床机构，对免疫细胞产品制造和服务模式进行了积极探索。

●政策支持逐步明晰，迎来产业发展良机

在《“健康中国2030”规划纲要》国家战略和业界呼声的共同推动下，2017年11月，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，细胞治疗产品的申报、审批路径正在走向清晰，我国的细胞治疗终于迈入临床的大门。

2017年底，CFDA受理并开始评审多家企业的CAR-T细胞治疗临床申请，南京传奇公司获得第一张临床批件之后，其他企业的临床申请也在陆续受理中。

在此背景下，国家知识产权局随后发布了2018年《知识产权重点支持产业目录》，明确将细胞治疗列入其中。随着下一步申报细则和相关法规的加速落地，国内细胞治疗产业即将迎来前所未有的发展机遇。

细胞治疗进一步发展面临的三大瓶颈

从技术水平和产业化进程来看，中国细胞治疗处于全球第二的水平（美国第一，产业发展代表性城市包括费城、纽约、波士顿等）。然而，我国在产业链、创新链、服务链上还存在几个方面的突出问题。

一是产业链存在明显薄弱环节。

首先，产业链上游试剂和仪器缺乏国内供给保障。美国细胞治疗技术优势转化为产业优势的关键在于获得了充分的产业链上下游配套支持。

赛默飞世尔（Thermo Fisher）、贝克曼（Beckman）、GE医疗（GE Healthcare）等厂商几乎实现了产业链上游设备和试剂的全覆盖。相比之下，我国在干细胞和免疫细胞治疗中所需的流式细胞仪、血细胞分离机和分析仪、无血清培养基、液氮罐等方面缺乏有竞争力的产品，仍然主要依赖于进口。

其次，产业链中游的细胞存储库建设存在不足。规范的细胞存储库能为细胞治疗产业发展提供有力支撑。全球最大的细胞存储库——纽约血液中心凭借规范和丰富的资源优势，使纽约市在整个细胞治疗产业的基础和核心作用得以凸显。而我国细胞存储库规模层次不一，存储质量和配置利用方面与国外细胞库相比也还有较大差距。

二是创新链的源头创新能力不足。

美国细胞治疗领先全球最重要的因素是其在生物制药领域雄厚的科研基础。位于费城的宾夕法尼亚大学拥有世界顶级的细胞生产与转化医学研究平台，也是细胞治疗领域最权威的技术源头，诺华等一大批细胞治疗公司的核心技术均来源于此，并且造就了卡尔·朱恩（Carl June）教授团队等一批明星研发团队。

相比之下，国内虽紧随国际趋势，在血液系统肿瘤（包括白血病、淋巴瘤）和实体瘤等方面开展了大量的基础和临床研究，但缺乏具有全球影响力的原创技术和研究团队。

三是服务链尚未形成集聚溢出效应。

创新集聚区的浓度溢出依赖于良好的创新生态环境。美国波士顿地区细胞治疗产业在要素集聚方面最具典型意义。

一方面，该地区拥有纪念斯隆-凯特琳癌症中心等全美顶级的医疗机构，同时是全球最具活力的生物产业集聚区，高浓度的要素集聚和有效的创新协同网络促使该地区创新成果得到高效转化。

相比之下，我国细胞治疗创新主体虽然在空间分布上形成了一定的集聚，但创新主体之间以及这些主体与本地顶级医疗机构和其他要素之间合作共赢的纽带关系还未充分建立，创新浓度和要素集聚的溢出效应并未充分显现。

另一方面，美国政府在产业发展关键节点积极介入，为技术创新和产业发展提供了丰富的资金、政策支持和中介服务，细胞治疗的技术创新成果获得了大量的资金支持并实现了及时的临床转化。

而在我国，新兴的细胞治疗产业尚缺少充足的资金支持，例如凯特制药公司2017年获得的融资达到129亿美元，而国内细胞治疗企业2017年获得的最大融资额均未上亿元。

有关对策建议

细胞治疗是我国生命健康领域有望快速占领科技制高点的领域之一，也是新科技革命和产业变革中新技术、新业态和新模式的典型代表，顺应了个体化、精准化医疗大趋势和发展目标。建议把握发展机遇，加快战略布局，以细胞治疗产业创新为契机，打造现代生命健康产业发展模式。

一是研究制定国家层面细胞治疗创新与产业发展行动计划。

在《“健康中国2030”规划纲要》《关于全面推进卫生与健康科技创新的指导意见》和《国家生物技术发展战略纲要》（制定中）的基础上，进一步研究制定聚焦发展细胞治疗的行动计划，确定我国细胞治疗发展的目标和重点任务，形成从近、中、远期系统化的创新与产业化推进对策。

建议加强重点区域的产业布局，发挥北京、上海、广州等核心城市的功能，引导区域内具有较高临床水平的医疗机构、研发机构和先进企业，通过项目合作研发、实验室共建等方式，共同开展细胞治疗技术研发和产业化项目攻关，打造细胞治疗产业创新发展核心区。

二是加快创新资源平台建设和关键技术攻关布局。

依托重点企业和院所，建设集细胞疗法新技术开发、细胞治疗生产工艺研发、细胞疗法cGMP生产、细胞库构建等于一体的国家级细胞治疗技术开发与制备平台。

依托重点医疗机构，打造集基础研究、制备检验、临床前试验、临床研究于一体的国家级细胞治疗研发平台。以技术先发优势和临床转化优势为突破口，对干细胞治疗心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病，免疫细胞治疗实体瘤，新型肿瘤疫苗等关键技术进行重点攻关布局，加速占领产业科技制高点。

加强原料稳定性控制、自动化分离纯化、细胞实时评估监测、替代保存、运输等关键技术的研发，保证国内产品质量和稳定性达到国际领先水平。加大对产业链上游必需的设备、试剂、耗材等的研发支持强度。

三是加强政策引导和风险管控，制定出台辅助性鼓励支持政策。

目前，全球范围内都暂未形成细胞治疗产品大规模产业化的成熟模式。建议开展区域细胞存储中心和细胞制备中心建设试点，探索标准化、模块化的生产方式；鼓励医疗机构在可控的范围内做一些探索性的临床研究和成果转化，建议允许医疗机构联合企业共同探索细胞治疗产品的“院内生产”模式，打破生产机构与医疗机构在研发、制造与临床上的机制壁垒，逐步构建、形成以细胞治疗为起点的个体化医疗新模式。通过政府资金引导调动各类社会资本，为关键技术和产品的临床转化提供多元化、持续性的投入。

另一方面，保持对风险因素的及时管控。加强内源性因素（由细胞生物学特性决定，包括细胞来源、分化状态、扩增能力、生存时间和细胞因子分泌等）及不良反应（如“细胞因子风暴”、神经系统毒性）的机理研究和数据积累，建立有效的患者筛选手段和临床应对手段，同时最大程度降低外源性风险（如原料、设备，以及制备和运输过程中潜在的各类风险）。