Nature：这不是科幻电影，利用深度学习可以预测细胞外观，帮助发现病变过程

原作者 | Amy Maxmen

编译 | 姜范波，Aileen

据Nature最新报道，艾伦细胞科学研究所（Allen Institute for Cell Science）发布的网站Allen Cell Explore，包含数千个干细胞的三维立体图像，不止是发现每个细胞的独特外观，通过深度学习算法，该研究所还对细胞的外观进行了预测。改变一个基因对细胞整体而言，如同一场正在进行的球赛换了球员，细胞的命运或将被改变。而细胞内部这场球赛的后续过程，也将在人们眼前栩栩如生地呈现。

干细胞为何如此重要？

干细胞在一定条件下，可以分化成多种功能细胞。人，都是从受精卵这一个干细胞发育而来。诱导多能干细胞（iPS），是首度无需使用受精卵或是胚胎干细胞而创造出具有分化能力的干细胞，它为干细胞的研究提供了丰富的细胞来源，也促进了细细胞分化机制的研究。从任何一个细胞，可以诱导发育到另外一种人类需要的细胞，这是一个充满了想象的空间。而且，如果使用患者自身细胞所创造出的iPS细胞，培养出需要的组织或是器官移植回原患者身体内时，将可避开受到自身免疫系统攻击的难题。未来，也许女性细胞也可以制作出精子。甚至老化细胞的重生，都将不再只是想象。

2012年10月，英国和日本两位科学家因“发现成熟细胞可以被重新编程为多功能的干细胞（即iPS）”而摘取2012年度诺贝尔生理学或医学奖， iPS从而更为人们所知晓。

来自皮肤的人类干细胞的三维视图显示出DNA（蓝色），细胞膜（紫色）和其他结构（黄色）

没有两个干细胞是相同的，即使它们来源于同一个遗传克隆。如此惊人的多样性，在今天公开的一个巨大的3D干细胞图像在线目录中被揭示。这些图像源自经基因编辑工具CRISPR改变的细胞系，通过深度学习分析而生成。不久的将来，该网站将允许研究人员预测可能预示癌症和其他疾病的细胞布局的变化。

这个名为 Allen Cell Explore（http://www.allencell.org/）的网站，由位于华盛顿西雅图的艾伦细胞科学研究所（Allen Institute for Cell Science）建立，包含了超过6000张诱导性多能干细胞（iPS）的图片，这些细胞的特定基因由于使用了荧光标记物而发光。

有不少的组织正试图在DNA，RNA和蛋白质水平上阐释单细胞的独特性，Allen Cell Explorer无疑是它们的有力补充。艾伦细胞科学研究所所长雷克·霍维茨（Rick Horwitz）表示，这些图片可能通过揭示细胞结构的意想不到的方面来加速干细胞研究，推动癌症研究和药物开发方面的进展。“如果你知道所有球员的统计数据，但从来没有看过比赛，那么你无法预测足球比赛的结果。”

深入皮肤细胞内部

该项目大约一年前开始，Horwitz和他的团队先将成年皮肤细胞重新编程成胚胎样、未分化状态，然后使用CRISPR-Cas9在基因中插入标签，使细胞内的结构发光。这些基因包括肌动蛋白丝的编码基因，（肌动蛋白丝是一种细胞骨架蛋白，译注），它们有助于细胞移动并保持其形状。很快可以清楚地看到，来自同一亲本细胞的所有细胞，在其布局，形状和组分的数量（例如线粒体和肌动蛋白纤维）方面各不相同。

分裂的人类干细胞，显示细胞膜（黄色），DNA（蓝色）和微管（红色）

计算机科学家们使用深度学习程序分析了数千个图像，并发现了细胞结构位置之间的关系。然后，他们使用这些信息来预测，当程序只给出几条线索（例如核的位置）时，其它细胞结构可能会在哪里。程序通过将预测结果与实际细胞进行比较来“学习”。

Horwitz说，深度学习算法与其他公司用来预测人们偏好的算法相似。 “如果您在亚马逊购买电锯，那么可能会显示链条油和格子衬衫。”

基于这种深度学习能力的3D交互式工具将在今年晚些时候上线。目前，该网站展示了一段预告片，解释并排比较预测图像和实际图像的工作原理。

华盛顿大学的细胞生物学家本杰明·弗里德曼（Benjamin Freedman）期待在艾伦研究所团队用算法来识别更多基因或化学变化的iPS细胞后，使用Cell Explorer的预测功能。例如，弗里德曼说他可以从Allen研究所的一个荧光标记的干细胞中删除与肾脏疾病相关的基因，并了解突变如何影响发光结构。然后他可以使用该网站的建模工具来确定其他细胞组分是如何被改变的。 “最终，”弗里德曼说，“我们想要了解在整个细胞水平上引起肾脏疾病的过程。”

为“每个细胞都是不同的”理论填补空白

在接下来的几个月中，艾伦研究所的研究人员将更新处于不同的分裂阶段的细胞图像，比如细胞分化成如心脏和肾脏细胞时。 Horwitz说，捕获不同时间点的图像，对于确定基本的细胞发育过程至关重要。

遗传相同干细胞的DNA（紫色）和细胞膜（蓝色）的结构差异

艾伦研究所着眼于干细胞图片研究，与一些其他机构试图将细胞的其他方面进行分类相契合。例如，英国伦敦的慈善机构“英国癌症研究”（Cancer Research UK）正在创建肿瘤中乳腺癌细胞的互动虚拟现实模型。而另一个国际性的合作组织“人类细胞图谱”（  Human Cell Atlas）正试图根据其分子谱（包括DNA序列，RNA转录物和蛋白质）定义所有人类细胞类型。

Aviv Regev是马萨诸塞州剑桥Broad研究所的计算生物学家，他正在致力于人体细胞图谱，他指出，Allen Cell Explorer关注细胞外观形态特征，而她的项目关注基因，RNA和蛋白质在细胞内相互作用，这样正好互为补充。她表示：“科学社区直到最近才认可这个事实，即我们以前认为相同的细胞，之间存在很多差异，”她说，“所以现在我们正在采取一种不偏不倚的方式，来了解这个拼图的每一块局部，而以前，我们都不知道它的存在。”

Allen Cell Explorer网站的推出，将是艾伦细胞科学研究所与全球科学界共享图像数据和预测模型的平台，这个开放数据的门户网站将使研究人员能够提出关于细胞变异性的重要新问题，以及它们如何变化，分化和应对药物的变化。 作为一个社区，科学家可以一起应用和扩展这些工具，在细胞生物学领域取得飞跃，造福人类的健康和疾病研究。