Nature 封面：科学家用「重编程」逆转生命之钟，恢复小鼠丧失的视觉

1951 年 12 月 6 日，英国著名动物学家、1960 年诺贝尔生理学或医学奖获得者 Peter Brian Medawar 在伦敦大学学院发表了题为《一个未解决的生物学问题》（An Unsolved Problem of Biology）的就职演讲。次年，与这次演讲题目同名的书籍出版，被后世认为是现代关于衰老问题研究的开创性著作。

关于衰老，Peter Brian Medawar 提出了两种解释：一是生物学角度的「先天衰老」，即衰老是生物必经的过程；二是物理学角度的「衰老磨损」，即衰老是一种累积效应。

在第一种解释之下，衰老和死亡由物种进化决定，目的是为年轻一代腾出空间——我们的生命进程中有一个“主时钟”，倒数着我们能自然存活的时间。

在世人看来，衰老这件事情，虽然很无奈，但也无法改变。

不过，2020 年 12 月 3 日最新一期《自然》杂志封面论文 揭示了衰老的机制，并指出了与年龄有关的神经疾病的有效治疗靶点。

这似乎在告诉我们：生命之钟并非完全不可逆转。

重新改变细胞的命运

这篇论文题为 Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision（通过重编程技术恢复年轻的表观遗传信息及视力）。

论文作者来自于哈佛大学医学院（Paul F. Glenn 衰老生物学中心、神经科、Schepens 眼科研究所、遗传学系）、哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所遗传学系、耶鲁医学院病理学系、麻省总医院癌症中心、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院人类基因学系、澳洲新南威尔士大学医学院药学系，可谓强强联合。

逆转衰老时钟，科学家们利用到的是重编程技术。

重编程即 reprogramming，指在不改变基因序列的前提下，通过表观遗传修饰来改变细胞的命运。

那么「表观遗传」又是什么？

举个例子，一对基因完全相同的同卵双生双胞胎，从小生活的环境也完全一样，但长大后他们的性格、健康状况等表征还是会存在不小的差异。

就是说，即便 DNA 序列没有变化，生物体的表型却有了改变。

因此，科学界提出了与经典遗传学相对应的「表观遗传学」——他们认为，基因组既包含 DNA 序列提供的遗传信息，还包含着一类用于修饰基因组 DNA 的遗传信息，何时、何地、以何种方式应用 DNA 遗传信息，都靠这种遗传信息下发指令，而这就是所谓的表观遗传信息。

在这篇论文中，科学家们指出，生物之所以会 衰老，一个原因就在于表观遗传噪声（epigenetic noise）的积累，这种噪声会破坏基因的表达模式，导致组织机能和再生能力下降。 随着时间流逝，恰恰是这样的噪声积累构成了衰老时钟的基础。

基于此，科学家们提出的问题是：老年人体内是否还保留着恢复表观遗传所需的信息？如果是的话，身体组织功能又能否被改善呢？

抱着这样的问题，科学家们开始了改变细胞命运的尝试。

将不可逆变成可逆

论文介绍，中枢神经系统的机能和再生能力会随年龄增长逐渐下降，神经元会逐渐退化，损伤也不再能恢复。

科学家们此次将眼睛作为中枢神经系统组织的一种模型进行试验，结果表明，三种转录因子可使视神经元重返年轻。

具体来讲，科学家们 用腺相关病毒感染小鼠的视网膜神经节细胞，利用 遗传工程改造病毒，诱导了一组“山中因子”（Yamanaka factor），即转录因子（包括 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 四种），旨在触发成熟细胞重返不成熟状态。

可能一些人对“山中因子”并不陌生——2012 年，因对体细胞重编程技术的研究，时任京都大学教授的生物学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）获得了诺贝尔生理或医学奖。

山中伸弥 发现，“山中因子”可被转变为诱导性多功能干细胞（iPSC），这种细胞类似于胚胎干细胞，可无限分化，转变成我们体内的任何一种细胞。

因此，这种方法被认为可能会实现返老还童。

但据《自然》报道，这种方法通常会在体内带来危险，原因就在于它会给细胞带来一些不需要的特征，造成肿瘤或死亡。

幸运的是，此次科学家们发现，舍弃 c-Myc 基因后，仅通过 三种转录因子 Oct4、Sox2、Klf4（科学家们将其统称为 OSK） 的表达，上述风险可被规避。

如下图所示，科学家们 测试了感染的视网膜神经节细胞在细胞轴突被压碎时再生的能力。结果表明，在视神经损伤后，表达 OSK 的病毒引发了视网膜神经节细胞的再生长和长距离轴突伸展，不论是细胞特性、视网膜肿瘤的形成或是任何其他不良影响，都没有明显改变。

最终的结果是 ，小鼠视网膜神经节细胞中 OSK 的异位表达恢复了 DNA 的甲基化模式和转录物，促进了轴突的损伤后再生。

这一研究表明，即使轴突受损伤后，它们也可以在不同时间点诱导 OSK 的表达，改善视网膜神经节细胞的存活和再生。而此前几乎所有用于增强视网膜神经节细胞存活和轴突再生的技术都必须在视神经损伤之前进行，仅仅是这一点就没法与治疗过程兼容。

据了解，OSK 的作用在较为年长的动物中可见，说明上述方法可以完全恢复成熟视网膜神经节细胞的再生能力。

利用这样的方法，科学家们在一只患有青光眼的小鼠和一只老年小鼠身上，分别实现了视力丧失的逆转。

值得一提的是，青光眼作为三大致盲眼病之一，是一种不可逆的疾病。将不可逆变成可逆，可谓是医学界的一项重要成就，《自然》也表示：

这项研究是该领域的一个里程碑。

当然客观来看，虽然现有结果表明 OSK 可能会重编程跨物种的大脑神经元，OSK 对于人类的作用仍有待检验。

电影《本杰明·巴顿奇事》中，男主由衰老走向年幼，看似是从终点走向起点，然而奇幻的一生仍要经历生离死别和诸多遗憾，最终以一个熟睡的婴儿姿态和世界告别。

过去几十年里，科学家们一直相信逆转生命之钟是有可能的。如今看来，众人所设想的那个时代好像就要来了，或许未来人类能够少一些遗憾吧。 

引用来源：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03119-1

https://nautil.us/issue/36/aging/physics-makes-aging-inevitable-not-biology

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