谁在挑战癌症，人类胜算几何？｜ICSB20位学术派大论道

近日，第12届肿瘤系统生物学国际研讨会（ICSB 2023）在南方科技大学落下帷幕。

本次会议由南方科技大学医学院、中国生物信息学学会（筹）、吉林大学计算机科学与技术学院、中国生物信息学学会（筹）系统生物学专委会，及广东省生物信息学学会联合主办。

会议由南科大医学院讲席教授徐鹰任大会主席，特邀20位专家进行精彩报告。

其中十位来自国内的肿瘤学者，有苏州大学转化医学院院长时玉舫、浙江大学转化医学研究院院长吕志民、北京大学教授兼云南白药集团首席科学家张宁、北京大学终身讲席教授张泽民等。

十位来自海外的华人肿瘤学者，包括美国圣犹达儿童医院的迟洪波教授、美国范德堡大学医学院系主任及讲席教授石瑜、美国卫理公会医院系统生物学系主任及讲席教授王天赐、美国埃默里大学肿瘤中心教授俞锦丹等。

会议上，专家们从多个角度出发，在系统的层面上探讨了肿瘤形成、发展的推手以及分子机理，涵盖肿瘤治疗、肿瘤免疫、肿瘤耐药、肿瘤转移相关的重要科学问题、以及如何通过对肿瘤组学数据的分析及数学建模来助力传统肿瘤实验科学探索所面临的挑战。

据悉，本次大会共吸引了三百余人现场参会，一万九千多人线上参加。2024年，第13届肿瘤系统生物学国际研讨会及肿瘤信息学课程将继续在南科大举办。

雷峰网《医健AI掘金志》作为大会首席合作媒体，对 ICSB 2023大会进行精编报道。

时玉舫，苏州大学转化医学研究院院长，长期从事免疫与干细胞研究，本次演讲主题为《MSC（间充质干细胞）调节的组织微环境与肿瘤发展》。

时玉舫介绍，自2004年起，团队就开始将过去在免疫学研究上的经验融入到干细胞研究中去，经过多年的积累，团队发现间充质干细胞在疾病治疗中所起到的作用，并非是大家所想的取代衰老、损伤的细胞，而是对身体炎症有着强大的反应能力，通过刺激免疫细胞产生大量的细胞因子来调动组织细胞。

对人体来说，肿瘤是一个无法愈合的创伤。通过实验，时玉舫团队发现小鼠体内的肿瘤会不断地招募周围的间质干细胞。并且，肿瘤内部的间质干细胞有着不同的特性，通过与免疫细胞之间的相互作用对肿瘤有着重要影响，包括调控肿瘤微环境，控制肿瘤的生长以及对药物的抵抗性等。

迟洪波，美国罗切斯特大学教授，研究方向为免疫代谢、T细胞生物学和系统免疫学。本次演讲主题为《T细胞代谢和免疫肿瘤学的功能基因组学》。

肿瘤免疫和肿瘤代谢是近年来在肿瘤生物学中进展非常快的两个领域，迟洪波及其团队将免疫学与代谢结合起来，研究肿瘤微环境下代谢通路在免疫细胞中的调控机制。

迟洪波介绍，不仅细胞的信号通路可直接调控免疫和代谢，同时代谢产生的一些小分子还可以直接反作用于信号通路。

在演讲中，迟洪波介绍了团队近期主要研究的两个问题：T细胞内的代谢过程如何被调控，以及肿瘤代谢如何调控细胞之间的相互作用。

根据迟洪波的研究，T细胞的生长和活动需要各种营养物质，而营养物或代谢物与免疫通路之间的相互作用则影响着T细胞的功能活化。

在肿瘤微环境中存在着多种不同的代谢物，为各种不同的细胞提供营养，当两种细胞所需的营养物相同时，就会出现互相竞争作用。肿瘤分泌的代谢废物也会直接抑制T细胞的功能。

针对肿瘤微环境中复杂的调控关系，迟洪波实验室采取了系统免疫学的方法，利用各种层次的组学大数据来获取生物学信息。

迟洪波指出，基因编辑是进行组学大数据筛选最直接、有力的研究手段，可以直接找出基因与功能之间的联系。利用基因编辑和组学大数据筛选，迟洪波发现了T细胞的负向调控因子——REGNASE-1，当REGNASE-1失活后，T细胞的功能会得到极大的提升。

程飞雄，美国克利夫兰诊所基因组医学研究所、凯斯西储大学医学院分子医学系助理教授，研究方向为心脏肿瘤学（Cardio-Oncology）。本次演讲主题为《利用多组学和网络系统生物学实现精准癌症医学》。

长期以来，程飞雄实验室基于人工智能、大数据、基因组学、多组学等技术寻找可用的药物靶点，并基于这些靶点进行转化医学的研究。

程飞雄指出，过去二三十年中，人们常利用循证医学策略测试肿瘤药物在大规模病人中的平均效果，但这一方式在临床上存在一些缺陷，有很多好的药物在这种测试模式中无法取得成功，因为很多肿瘤药物只能适用于其中一部分的病人。

过去几年间，人们逐渐开始尝试精准医学的临床试验，使肿瘤药物的实验成功率从5%一举提升至26%。

为了更好地预测肿瘤靶点，程飞雄团队利用蛋白相互作用网络技术对多组学数据进行整合，再利用算法快速找到代表疾病的网络模块，并用网络模块来理解疾病。

程飞雄认为，在未来的肿瘤治疗中，人们不仅仅要关注肿瘤本身，更应该去探索如何更好地预防肿瘤，尝试利用大数据的方法预测肿瘤的高发风险。

Jindan Yu，美国埃默里大学医学院泌尿外科代理教授，研究方向为泌尿系统肿瘤、前列腺癌等。本次演讲主题为《基于谱系可塑性的转录组、表观基因组和4D 核组》。

她介绍了团队在前列腺癌研究领域的成果，重点关注了细胞谱系可塑性和去分化过程，并探讨了Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)中的主要成分EZH2在癌症中的作用。

团队发现，EZH2不仅能够调节发育调节因子，还可以激活肿瘤细胞的抗原受体，诱导特定的交叉癌症生长。此外，团队还发现了新的蛋白质PALI 1，并探讨了它在癌症中的作用。这些发现为开发针对前列腺癌的治疗方法提供了新的思路。

吕志民，浙江大学转化医学研究院院长，研究方向为肿瘤学和细胞信号转导，本次演讲主题为《癌症代谢中的阴和阳》。

在演讲中，吕志民介绍了肿瘤中的糖代谢和脂代谢两大代谢类型，指出糖和果糖在正常细胞和肿瘤细胞中存在着代谢差异。

吕志民指出，糖代谢和脂代谢在肿瘤中受到了多种调节机制的影响，与正常细胞相比发生了显著的重调，其中肿瘤细胞特有的Warburg效应是精准医疗的主要目标之一。

在肿瘤代谢过程中，关键的转录因子和调节因子如SREBP、PPARy、AKT等发挥着重要作用。通过深入研究这些调节机制，可以更好地理解肿瘤的生长和转移，并为肿瘤治疗提供新的靶点。

施思，复旦大学肿瘤医院胰腺肿瘤外科副主任医师，专注于胰腺、胆道、脾脏、十二指肠、壶腹部肿瘤的外科微创、开放手术和综合治疗。本次演讲主题为《拥抱精准，走向卓越》。

施思介绍，胰腺肿瘤外科在建立之初是以手术的根治性、安全性为首要目的。然而，近年来随着学科发展，越来越多的关注点逐渐转向手术有效性与精准治疗的方向。

当前，决定能否进行胰腺癌手术仍取决于形态、解剖学的评估，这是胰腺癌诊疗模式普遍面临的困境。未来，应该更多地考虑转变为依据肿瘤生物学行为评估，考虑患者能否从手术中获益。

针对手术不获益患者的的个性化治疗，目前还缺乏客观明确的指标用以选择治疗方案。为解决这一问题，胰腺肿瘤外科团队提出了以间质比例为依据进行化疗前的评估方案。

张宁，北京大学医学部副主任，长期从事生物医学研究，围绕肝癌这一临床难题，从分子线索、细胞生物学、药物筛选、纳米技术等多个方面手展开转化应用研究。本次演讲主题为《肝癌表型和单细胞异质性》。

张宁介绍，对于中晚期的肝癌患者的靶向治疗，仍存在两个尚未明确解决的问题。一是缺乏精准诊疗方案，医生难以确定哪款药物最适合患者；二是由于患者的免疫微环境存在异质性，靶向药物仍对很多病人无效。

为制定精准诊疗方案，张宁团队采集了一百多位患者的样本，并将这些样本制作成了四百余个类器官，从中探索患者之间的基因组异质性、药敏异质性等。

获得了这些重要的基因组信息、药物敏感性数据以及患者的临床信息后，即可借助模型来预测哪些药物最适合特定患者。

胡政，中国科学院深圳先进技术研究院研究员，研究方向为计算生物学，本次演讲主题为《用单细胞谱系追踪解码体细胞进化》。

胡政介绍，研究者们做细胞命运轨迹推断时，常使用RNA速率模型来对基因转录过程进行建模，根据unspliced mRNA随时间变化的速度，来预测细胞未来动态的轨迹。

胡政及其团队创新性地将谱系数据与单细胞转录组的数据进行融合，不仅可检测每个细胞表达的基因，还可直接获得细胞之间的谱系关系，从而能更全面地了解肿瘤内部包含哪些细胞、如何进行分化、命运决定机制等问题，并能更全面地分析肿瘤的演化过程及其背后的驱动机制。

王天赐（Stephen T. Wong），美国康奈尔医学院Methodist医院杰出讲席教授，研究方向为系统生物学。本次演讲主题为《磷脂酰乙醇胺在肥胖症中的过量会加剧阿尔茨海默症和癌症》。

王天赐指出，根据美国疾病控制与预防中心发布的数据，肥胖与包括肺癌、食道癌、子宫癌在内的十三种癌症均有关联。此外，肥胖还会导致认知能力下降，增加出现阿尔兹海默（AD）症的风险。

王天赐团队从代谢的角度进行研究，将磷脂酰乙醇胺（PE）作为肥胖个体的区分标志，发现通过Cdp-乙醇胺途径从头合成PE的这一改变，促进了外周组织癌症和中枢神经系统AD的进展。

当PE过高时，会导致中枢神经系统和外周组织中脂质的累积，促进了AD和肿瘤模型中的LD积累，并刺激LD通过钝化脂解促进上皮-间充质转化。最终，这些代谢变化加重了癌症的病程和AD的发病风险。

同时，王天赐团队还在研究中发现，维持中枢神经系统中PE的稳定状态有助于减轻小鼠的认知功能障碍。

邹贻龙，西湖大学生命科学院研究员，研究方向为功能性脂质组学和代谢调节。本次演讲主题为《多不饱和脂质组在细胞铁死亡和癌症中的多面作用》。

邹贻龙及其实验室团队专致力于研究脂质代谢，并尝试利用系统生物学的方法解析脂质代谢与肿瘤和肿瘤转移之间的相互关系。他们的研究手段包括空间脂质组学、空间代谢组学、载体功能筛选等多种方法。

邹贻龙介绍了脂质的基本结构，并特别强调了多不饱和脂质的重要的作用。多不饱和脂质中存在着密集的碳不饱和键，易于氧化，因此在细胞铁死亡中扮演关键角色。在细胞铁死亡过程中，氧分子直接参与了脂质的氧化，亚铁离子起到了催化作用，而细胞膜上的多不饱和脂质则决定了这一反应的速率。

邹贻龙团队借助卵巢癌的复杂转移路径，成功了构建了远端转移小鼠模型，并发现多不饱和脂质对远端转移具有多重影响。这一发现为未来卵巢癌的靶向治疗提供了新的机会和方向。

石瑜（Yu Shyr），美国范德堡大学生物统计学系主任，研究方向为生物统计学。本次演讲主题为《空间模式和共定位的可扩展性和无模型检测》。

他介绍了空间模式和共定位的可扩展性和无模型检测，并着重讨论了数据科学在精准医学领域的挑战和未来发展的方向。

随着精准医学的发展，生物学家和医学家需要处理大量的数据，包括基因组数据、临床数据、环境数据等。这些数据的处理和分析需要数据科学的技术和方法的支持。然而，这些数据的复杂性和多样性也带来了诸多挑战，需要数据科学家具备统计学、计算机科学、机器学习、人工智能（AI）等多方面的技能。

同时，石瑜教授强调，AI和高质量数据在生物医学研究中的重要性愈发凸显。AI技术可以帮助生物学家和医学家更快速、更准确地分析大量的数据，发现新的规律和知识。而高质量的数据是AI技术的基石，只有高质量的数据才能保障AI技术的准确性和可靠性。

石瑜教授还介绍了美国精准医学计划“All of Us”，以及UK Biobank、BioVU等项目。前者面向全球用户开放，最近All of Us研究项目发布了约25万个全基因组序列数据，供全球研究者使用。这些开放数据平台将推动精准医学的发展和进步。

最后，石瑜教授提到Open AI的最新声明，即他们不会训练ChatGPT-6，而是由GPT-5自行开发其下一个版本。这意味着，未来生物医学研究者可以将ChatGPT提供的代码解释器用于数据分析，帮助他们从原始医疗数据中提取有价值的见解，做出明智的临床决策。他提到，今年9月会开设一门新的课程：高级生物统计学的非编程方法。

姜鹏，美国国立卫生研究院国家癌症研究所终身研究员，研究方向是癌症生物学。本次演讲主题为《用大数据方法研究肿瘤免疫规避过程中的细胞间信号传递》。

会上姜鹏着重分享了AI在癌症临床研究中的一些问题和局限性。他指出，尽管他们的职责是和医院癌症科医生合作来帮助他们的研究，但事实上不可能满足每个课题组的合作需求。因此，更实际的方案是，总结大家共同需要的一些生物信息学问题，汇总其它专门做癌症的临床和实验室感兴趣的问题，并开发一些计算模型和计算平台来帮助大家。

他们发表了一篇综述文章，系统地总结了大数据和AI在癌症临床研究中的作用、方法、可能的资源和问题。

文章指出，现在有很多人声称他们的AI算法在图像应用上比人类病理学家不差，甚至更好，但问题是病理学家会进行更多的检查，比如IHC染色和多个活检，来确保诊断的准确性。

此外，FDA的报告中提出，要求将AI算法与现有的临床决策体系进行比较，特别是在使用RHC Marker的情况下。他举了两个例子来说明AI在预测蛋白质结构上的局限性。

第一个例子是UBA1基因在L198A位点的突变会破坏其疏水的结合位点，而AlphaFold预测的结构与原始蛋白相同，无法识别出这个突变对结构的影响。

第二个例子是BRIGHT突变使蛋白质更容易被蛋白降解酶所破坏，但AlphaFold预测的结构也与原始蛋白相同，无法识别出这个突变对结构的影响。

最后，姜鹏介绍了他们开发的Beta系统，该系统针对肿瘤微环境中的细胞间相互作用进行分析，并提供了一系列交互性功能，以方便用户使用。通过该系统，他们发现了一些肿瘤韧性T细胞的特征和新的药物靶点。

许扬， 南方科技大学医学院长聘副教授，研究方向为癌症免疫治疗。本次演讲主题为《用于治疗癌症和人类疾病的CAR-T技术》。

他指出，CAR-T细胞免疫治疗是一种通过基因编辑和扩增免疫T细胞的能力来治疗癌症的新型手段。这一手段最大的优点在于，它不再依赖于MHC分子去识别抗原，而是通过抗体和抗原直接的接触，使更多的患者受益，而不再需要考虑患者自身MHC的限制。同时，因为CAR是一个非常高度模块化的设计，所以可以加入不同的信号分子，使T细胞实现各种各样的功能。

然而，目前CAR-T疗法仍面临肿瘤复发和CAR-T对诸多实体瘤无效等挑战。为提升治疗效果，需要解决T细胞在体内无法长期存活和肿瘤内CAR-T细胞功能失调或丧失的问题。这也导致开发更具有选择性的细胞因子系统成为了研究热点。

最后，许扬分享了在开发CAR-T细胞免疫治疗中的一个意外发现：T细胞在活化后可以诱导性表达P19这个亚基，但P40亚基完全不表达。这意味着，通过给T细胞提供P40亚基，可以提高T细胞的增殖能力和抗肿瘤效果，并减弱T细胞的耗竭。在安全性方面，P40显著优于现有的细胞因子疗法。因此，通过基因工程让T细胞表达P40亚基，可以实现更有效的免疫治疗。

陈洛南，中国科学院上海生命科学研究院研究员。长期采用系统工程、动力学建模等方式研究复杂疾病的发生机制。本次演讲主题为《控制从肺腺到鳞状转分化的临界点》。

陈洛南团队利用单细胞测序数据，通过计算基因之间的相关性来构建基因网络，以此量化生物表征，揭示细胞之间的相互作用和分子间机制。他们还开发了一个名为STIA的新方法，用于从高维数据预测生物学和疾病的相关信息。

该团队提出了一种使用深层网络从组学数据学习非线性函数并预测未来走向的方法，并将其应用于干细胞分化、疾病预测等领域。此外，他们利用神经网络和混沌理论来预测高维数据的理念，提出用动态网络来预警疾病的思想。

团队还发现，部分腺癌可以起源于淋巴癌，这一转分化的机制可能与免疫微环境有关。此外，团队还尝试将预测和预警方法结合，用于预测地震、流感爆发和复发性疾病的复发，取得了显著的效果。

陈斯迪，美国耶鲁大学医学院遗传学副教授。研究方向为癌症系统生物学。本次演讲主题为《基因编辑和免疫治疗》。

陈斯迪教授介绍了基因编辑和免疫治疗的研究进展。团队通过大规模筛选发现了超过100个可以显著提高T细胞功能的基因。他们还利用基因编辑技术改造了免疫细胞，提高了其功能和治疗效果。最后，陈教授提出了一种新的基因编辑作为免疫治疗的方法，通过一次性过表达大量基因，可显著抑制肿瘤生长并提高生存率。该方法具有通用性，在各种癌症或病人中都有作用，不需要个性化治疗。与Tarti疗法协同作用，可进一步提高治疗效果。

张泽民，北大生命科学学院讲席教授。研究方向是用生物信息学来解决肿瘤发生过程、肿瘤微环境和对药物的响应等重要问题。本次演讲主题为：《肿瘤微环境的异质性》。

他强调了癌症研究中思维的变化，从仅关注癌细胞内部变化到关注肿瘤组织的复杂性，包括免疫细胞的异质性。免疫治疗改变了人们的思维方式，现在需要更全面地考虑肿瘤的整体。

他提出了对免疫细胞进行功能分型的新思路，并定义了四种免疫微环境的亚型：免疫激活型、免疫抑制型、免疫聚集型和免疫调离型。此外，他还讨论了免疫细胞中的NK细胞在癌症中的重要性及其异质性，并发现了一类在肿瘤中特别高的NK细胞亚型，命名为“tank细胞”。针对不同细胞类型的免疫疗法可能是不一样的，需要根据不同的细胞类型和微环境设计不同的治疗方案。

刘庄，苏州大学功能纳米与软物质研究院教授。研究方向为生物材料与肿瘤纳米技术。本次演讲主题为《促进癌症免疫治疗的生物材料》。

他介绍了团队在免疫治疗和眼部给药方面的研究。他们利用生物材料技术，探索了将免疫激动剂与局部治疗相结合的策略，以及基于个性化疫苗的策略。在肿瘤领域，他们开发了一种新型药物，结合放疗和免疫激动剂，以抑制肿瘤的生长和远端肿瘤的压制。在眼科疾病领域，他们面临着血眼屏障的问题，正在开发一种新型的眼部给药系统。他们的研究成果为免疫治疗和眼部给药提供了新的策略和方法，有望为肿瘤和眼科疾病的治疗带来新的突破。

徐鹰，南方科技大学医学院讲习教授。研究方向为肿瘤系统生物学。本次演讲主题为《转移后肿瘤的生物学》。

徐鹰教授强调，我们对肿瘤生物学的理解仍然非常肤浅，而在化学水平上研究肿瘤可能更有成效。他指出，正常细胞和肿瘤细胞之间的物理化学环境存在显著差异，这种差异对于我们理解疾病的重要性不容忽视。

他详细讲述了pH值变化对蛋白质结构和功能的影响，以及如何影响蛋白质在细胞内的定位和酶的反应速度。他还强调了细胞骨架和微管的重要性，以及肿瘤细胞的代谢和生长特性。

徐鹰教授讨论了肿瘤细胞的代谢和生长特性，包括核苷酸从头合成、氨基酸代谢和尿素循环的变化。他指出，生存压力导致系统性的基因突变，导致代谢的重编程以适应这种压力。肿瘤的代谢重编程会产生更多的氢离子，这可能对细胞内外氢离子浓度和细胞功能产生影响。

最后，徐鹰教授介绍了肿瘤转移后需要胆固醇的原因。他指出，胆固醇可以转化为性激素和免疫抑制剂，这些物质对肿瘤的生长和转移具有重要作用。同时，他也提到胆固醇的合成在肿瘤转移后大幅度上升。徐鹰教授提到了一项相关的流行病学研究，发现在长期服用降胆固醇药物的人群中，生存时间最长。

杨达，美国匹兹堡大学药学院副教授。研究方向为癌症药物基因组学、癌症相关的非编码RNA。本次演讲主题为《揭秘隐藏角色: 肿瘤药物愿景中IncRNA的特征研究》。

他分享了他们在癌症研究中的工作和目标，包括基因组数据分析、免疫治疗和长链非编码基因的研究。他们实验室最近在长链非编码基因和免疫治疗方面取得了进展，包括对EPIC1基因的命名和机制验证，探讨了长链非编码RNA在癌症发生发展中的作用，以及预测药物敏感性的策略。EPIC1作为一种在癌细胞中高表达的lncRNA，与所有免疫细胞的浸润均呈负相关，并且敲除该基因并使用真正的抗PD-1药物治疗小鼠，疗效更好。

戴紫薇，南方科技大学生物系助理教授。研究方向是肿瘤代谢、表观遗传学的代谢调节和基因表达。本次演讲主题为《肿瘤细胞代谢的数学建模》。

她介绍了实验室和肿瘤细胞代谢的内容，包括肿瘤细胞的代谢特点和测量方法。她主要介绍了代谢通量组学和代谢组学的区别，并介绍了用单细胞转入组数据研究肿瘤微环境里面不同类型细胞代谢特征的方法和结论。同时，她还提到了如何理解癌细胞和非癌细胞之间的区别，以及在单细胞和组织水平上比较癌细胞和非癌细胞之间的差异等问题。

在进一步分析和发现中，她介绍了她的研究团队在代谢网络设计原理方面的工作，包括发现热力学参数对代谢网络控制模式的影响和通过数学建模发现最大化代谢效率需要满足的条件。此外，她还介绍了研究团队开发的一种基于图神经网络的深度学习方法，可以预测代谢反应的吉布斯自由能，填补了全基因组水平代谢网络上热力学信息覆盖度不足的问题。

在演讲的最后，她还提到了研究团队在免疫微环境对癌细胞影响方面的发现，并讨论了可能的误差和不确定性。她强调了单细胞转录组数据的重要性，并指出未来需要更多的实验和理论探索来深入了解肿瘤细胞的代谢特点和调控机制。

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