浅析2018诺贝尔生理与医学奖：颁给肿瘤免疫领域是众望所归

编者按：北京时间2018年10月1日17:30，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯艾利森（James Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。每年国庆期间公布 “诺贝尔奖”： 有多少人为之欣喜若狂，就有多少人为之黯然神伤！众望所归，今年的“诺贝尔生理与医学奖”颁给了肿瘤免疫领域（见下方图1：来自“Nobel Prize”官网）。

图1：紫红色障碍物为肿瘤细胞，奔驰的蓝色汽车为免疫细胞（主要是“效应T淋巴细胞”）。本来，免疫细胞能杀死肿瘤细胞（汽车冲撞前方障碍物）；但是，车子的脚刹和手刹（黄色）被启用了，车子被停下来。科学家们发现CTLA-4 【James Allison, 1996年】 (1) 和PD-1【Tasuku Honjo, 1992年】(2) 的 抗体（绿色）能解除这两个刹车系统，汽车能再次冲向障碍物（肿瘤细胞死亡）。

为什么“肿瘤免疫”能获奖？

肿瘤治疗“三板斧”统御江湖多年（外科切除：二百余年；放射治疗：百余年；化学治疗：八十余年）。可是，离人类真正“攻克肿瘤”的宏伟目标尚远----有90%以上患者死于肿瘤复发或转移。

我们（患者、大夫、科学家）已经等了太久……

肿瘤存在免疫抑制现象（被动刹车）。反过来，解除免疫抑制（去掉刹车）就有可能控制肿瘤。作为James Allison和Tasuku Honjo识别的肿瘤免疫负性调控因子（见下方图2：来自“Nobel Prize”官网），CTL-A4和PD1的机制研究弥补了这一缺憾：2010年，晚期黑色素瘤患者在使用CTLA-4抗体后，总体生存率延长(3)。2012年，PD-1抗体在多种晚期肿瘤取得了更好的效果。后续研究再次证实，PD1抗体的临时试验效果优于CTLA-4抗体；因而美国食品药品监督管理局(FDA)批准的适应症也更多。

图2：CTLA-4抗体和PD-1抗体的作用机制

James Allisio在美国德州大学奥斯汀分校获微生物学的学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士、HHMI研究员。2014年获生命科学突破奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。

Tasuku Honjo是日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授、文化勋章表彰、文化功劳者、亚洲百大科学家。他因PD-1、AID等有关研究举世闻名，曾获得京都奖以及华伦·阿波特奖等重要荣誉。

毫无疑问，James Allison和Tasuku Honjo开启了肿瘤免疫治疗的新时代：今天，我们在ClinicalTrial上我们能查询到2247项肿瘤免疫治疗相关的临床试验。

肿瘤免疫治疗是万能的吗？答案是否定的。

即便CTLA-4和PD-1的相应抗体，其晚期患者的总体有效率在20-30%之间；且国内临床试验的效果不如国外（15-20%）。肿瘤的免疫治疗与彻底控制，仍有很长的路要走。

肿瘤免疫治疗经历三阶段：无特异性（白介素，干扰素）；部分特异性（CTL-A4, PD1/PDL1, CART/TCRT）；完全特异性 (基于突变来设计个体化新抗原)。目前，第三阶段也正如火如荼。

华人学者陈列平（耶鲁大学），是一个不得不提及的肿瘤免疫治疗先锋。

在“2018诺贝尔生理与医学奖”记者见面会上，有记者问到为什么获奖者不包括陈列平？ 诺贝尔奖官方的回复是：在肿瘤免疫领域，有很多科学家都作出了重要贡献；并没有直接回答。1993年，陈列平在Cell杂志上倡议通过调节免疫系统来治疗肿瘤。1999年发现PD-L1 (目前主流的“刹车”之一)。 2006年，组织了第一个PD-L1抗体治疗的临床试验。从基础研究到临床应用，陈列平都做到了(5)。除此之外，他的研究强调了肿瘤免疫治疗需要针对肿瘤微环境：因为即便晚期肿瘤患者，免疫反应全身衰竭的情况很罕见；免疫抑制主要出现在肿瘤微环境。他自称“非主流”科学家！今天他刷屏的一句话是“It proves that promotion of work is more important than the work itself…” [宣传自己的工作比工作本身更重要]。

只要是人的评判，就有可能带来“不公正”的结果。诺贝尔奖本质上是私人基金（没想到吧！），虽然它更是瑞典国家象征的一部分。 希望科学评价不应是任人打扮的小姑娘。期待更加公正透明的诺贝尔奖！期待中国有更多的原创性成果！

番外五则：

一、2012年，受院长的竭力邀请（强烈预感要获炸药奖），James回到故乡Texas，在全美排名第一的肿瘤医院/研究所（MDACC: MD Anderson Cancer Center）出任肿瘤免疫学的掌门人。

二、James Allison的汽车；德州交管部门（DPS）是不是很给力？！

图3：MDACC停车场上James Allison的座驾(车牌号是James的CTLA-4)

三、MDACC为James Allison召开新闻发布会(美国中部时间2018年10月1日上午)。

四、推动现代生命科学前进的三驾马车：免疫学、细胞生物学、分子生物学。其中免疫学相关的16次诺贝尔奖如下：

五、肿瘤相关的5次诺贝尔奖

参考文献：

1.Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science (New York, NY). 1996;271(5256):1734-6.

2.Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal. 1992;11(11):3887-95.

3.Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. The Lancet Oncology. 2010;11(2):155-64.

4.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine. 2012;366(26):2443-54.

5.Kim TK, Herbst RS, Chen L. Defining and Understanding Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. Trends in immunology. 2018;39(8):624-31.

作者：陈科博士，中科院青促会成员；就职于中国科学院北京基因组研究所；现为MDACC访问学者。