饿死癌细胞？先了解一下被肿瘤“绑架”的线粒体

　　 导读

　　 在沉寂两年之后，又见“饿死癌细胞”的新闻，口水与板砖齐飞。癌细胞、葡萄糖、乳酸、氢离子、有氧呼吸、无氧呼吸......这些简单的汉字组合在一起足以令人头晕目眩。《赛先生》努力做清流，试图围绕癌细胞和代谢刊登一系列科普文章，以飨读者。

　　 癌细胞不仅要抵抗癌症治疗过程中各种“杀手锏”的考验，在其整个发生、发展的过程中，面对不断改变的内外生存环境，也需要它能应对自如。线粒体是真核细胞物质和能量代谢的“超级工厂”，全方位接收和处理应激信号，调整细胞内环境以应对外界环境的变化。在癌变过程中，肿瘤细胞对线粒体进行重新“编程”，“绑架”线粒体，使之“为我所用”，一步步变成“癌症帮凶”。因此，准确理解肿瘤生成过程中线粒体的功能和作用机制，消除线粒体的帮凶作用，对癌症治疗有着重要意义。

　　 （ 图片来源：http://www.bbc.com/news/health-32434347）

　　 编译 和渊

　　 编辑 木�

　　 1861年，路易·巴斯德（Louis Pasteur）发现：与无氧条件相比，酵母在有氧条件下会分裂产生更多酵母，并且氧气能够抑制发酵过程，这种现象被称为“巴斯德效应”。19世纪90年代，理查德·阿尔特曼（Richard Altmann）和卡尔·奔达（Carl Benda）在细胞内发现了线粒体。1913年，生化学家奥托·瓦尔堡（Otto Warburg）发现细胞的呼吸作用与豚鼠肝脏细胞中的一种颗粒状物质有关，认为这种颗粒状物质能够增强含铁酶的活性，参与氧分子转移过程。在接下来几十年的时间里， 科学家逐渐鉴定出负责线粒体呼吸作用的一系列分子机器，也就是――呼吸链（亦称电子传递链）复合物们 。 当在发生糖酵解的肿瘤细胞上清液中加入分离纯化出来的有呼吸作用活性的线粒体后，发酵过程就会被抑制，这一线粒体氧化磷酸化的生化证据不但为巴斯德效应提供了理论基础，同时也表明线粒体在调节氧化和糖酵解的平衡过程中发挥积极、直接的作用。

　　 瓦尔堡发现的“瓦氏效应”（Warburg effect）使得线粒体在肿瘤发生过程中的作用引起人们的关注。 瓦氏效应指的是癌细胞利用糖酵解过程，而不利用有氧呼吸产生ATP。无氧条件下癌细胞中的葡萄糖发酵生成乳酸，在此过程中，一个葡萄糖分子可以产生两个ATP。而正常情况下，葡萄糖通过糖酵解以及线粒体的有氧呼吸完全氧化可以生成30几个ATP分子。绝大多数癌细胞都会表现出“瓦氏效应”，瓦尔堡认为这是由于癌细胞线粒体呼吸作用被破坏而引起的，然而事实远没有这么简单。现在我们知道，在某些情况下损坏的线粒体确实能够诱发“瓦氏效应”，但大多数表现出“瓦氏效应”的癌细胞其线粒体呼吸作用非常正常，有些癌症亚型甚至还表现出对线粒体呼吸作用的依赖性。数十年来，科学家围绕线粒体在癌症发生过程中的其他功能展开研究，向我们展示了线粒体在癌症发生过程中的多重作用（图1）。

　　 作为“细胞动力工厂”，线粒体的一个重要功能就是生成能源分子 ATP。除此之外，线粒体还有很多其他功能，包括产生活性氧（ROS）、还原性小分子和代谢产物、调控细胞信号转导、细胞死亡和物质代谢，是细胞内重要的应激性感受器，使得细胞能够适应外界环境。同样，癌细胞的线粒体也为肿瘤细胞应对恶劣的生长环境（如养分枯竭、低氧和癌症治疗）提供了一定的灵活性，在癌症发生和发展过程中发挥着“助纣为虐”的作用。

　　 没有一个简单而又标准的模式能够描述线粒体在癌症发生过程中的作用。相反，不同种类的癌细胞中线粒体的作用也不尽相同，这取决于癌细胞本身的遗传特性、生存环境以及组织起源。相较于正常细胞，癌细胞的很多特异性表型都是由线粒体功能改变引起的，因此，针对线粒体的研究对我们理解癌细胞生物学至关重要。

　　 图1，线粒体和癌症 （图片来源：Cell (2016)166:555）

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　　 线粒体的生物合成与转化

　　 线粒体通过两种相反的途径来进行自我调节：合成和转化。 根据具体情况不同，这两个过程对癌症发生可以发挥促进或抑制的作用。一方面，癌细胞中线粒体的生物合成受许多因素调节，包括细胞的代谢状态、肿瘤异质性、组织类型、微环境和肿瘤生长阶段（图2）。例如，线粒体生物合成的转录调控网络为癌细胞提供一定的代谢灵活性，使之得以适应靶向疗法和肿瘤的微环境，影响癌症治疗效果。另一方面，线粒体自噬不但能够使细胞内线粒体数量维持在一个健康水平，而且能够清除损坏的线粒体，这对于细胞保持“强健的体魄”同样非常重要――因为机能失调的线粒体其电子传递链功能也被损坏，因此增加氧化应激，会对细胞整体造成损伤。线粒体的生物合成和自噬过程受到细胞关键致癌信号通路调节，这些重要的信号通路都处于细胞信号转导网络的中枢位置。

　　 线粒体非常活跃，会不断的进行分裂和融合，两者的平衡决定着线粒体的形态。 线粒体根据细胞所处的状态，可以以融合的管状网络形式存在，也可以以碎片状的颗粒形式存在。线粒体的形态能够影响线粒体自噬，调控细胞凋亡过程。许多研究表明，癌细胞中线粒体分裂和融合活动会失去平衡，通常分裂活动增加，融合活动减弱，导致癌细胞内线粒体处于碎片化状态。如果通过实验手段使线粒体恢复成为融合状态，会给癌细胞的生长造成损害，说明线粒体分裂和融合平衡的改变对于肿瘤发生非常重要。

　　 图2，线粒体和肿瘤发生的时期 （图片来源：Cell (2016)166:555）

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　　 线粒体与细胞凋亡和氧化应激

　　 逃避细胞凋亡是癌细胞的一个重要特征。 癌细胞对于细胞凋亡刺激信号的敏感度，直接影响到癌症治疗的效果，而线粒体直接参与细胞凋亡过程。 细胞凋亡过程中，线粒体外膜会形成小孔，从而使得线粒体内的细胞色素C通过小孔释放到细胞质中，激活凋亡蛋白酶，启动细胞凋亡程序。这一过程受到细胞凋亡促进和抑制蛋白因子两个方面的调控。

　　 线粒体的形状也和细胞凋亡相关。 线粒体分裂和融合的重塑过程能够影响细胞色素C 的释放以及凋亡的发生，线粒体高度片段化会导致细胞产生对凋亡刺激信号的抵抗作用。因此，尽管线粒体的分裂和融合并不直接调控细胞凋亡本身，但二者的平衡有可能通过影响线粒体的形状而间接对细胞凋亡过程产生影响。

　　 活性氧（ROS）是生物体内一些氧化反应中形成的氧自由基，主要以过氧化物、氢氧自由基和过氧化氢的形式存在，而线粒体是细胞产生 ROS 的主要场所。许多生理反应，包括电子传递链的电子传递过程和 NAD(P)H 氧化酶的催化反应都会产生 ROS。高浓度的 ROS 会引起诸如脂类、蛋白质和核酸等大分子的氧化，造成基因组的不稳定，促进细胞癌变。为了防止高浓度 ROS 对细胞造成的损害，癌细胞增强了自身的保护性抗氧化通路的活性。因此， 成功的癌细胞能够维持 ROS 和抗氧化剂的平衡，使得细胞中 ROS 保持在一定的水平，既不会太高引起细胞毒性，也不会太低保证能够促进细胞的增殖。 利用肿瘤细胞的这个特点，使用还原型谷胱甘肽和硫氧还蛋白通路抑制剂联合治疗在乳腺癌模型上有着比较满意的效果。

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　　 线粒体与癌细胞代谢

　　 细胞在癌变的过程中，需要对细胞内的物质和能量代谢进行重新“编程”，以满足癌细胞内生物大分子的合成和能量代谢的需求。 线粒体是细胞内代谢反应的枢纽，通过不同的机制来推动这种重编程的实现，使得癌细胞在糖代谢、氨基酸代谢和脂肪代谢等各个方面都发生变化，以适应癌细胞快速生长的需要。

　　 糖代谢： 许多癌细胞将糖酵解中间产物转移到戊糖磷酸途径、丝氨酸合成途径、脂质合成途径，而不像正常细胞的线粒体一样会通过呼吸作用完全氧化成二氧化碳。在某些癌细胞中，线粒体通过限制丙酮酸的利用，使上游的糖酵解产物积累，并用于合成代谢。另外，在许多癌细胞中，线粒体丙酮酸转运蛋白或者消失，或者被抑制，从而激发三羧酸循环的氧化补偿通路。

　　 氨基酸代谢： 氨基酸代谢过程中，谷氨酰胺是三羧酸循环氧化的底物，是大分子合成的起始材料。氨基酸和核苷酸合成过程利用谷氨酰胺的酰胺态氮，谷胱甘肽、氨基酸和脂质合成则利用谷氨酰胺派生的碳骨架。在许多癌细胞中，谷氨酰胺的消耗增加，肿瘤细胞的生长加快。

　　 脂肪代谢： 目前，人们对癌细胞脂肪代谢在分子水平上了解的并不是很清楚。癌细胞脂肪代谢途径的改变对不同的癌细胞类型来讲是特异的。对某些癌细胞来说，脂肪酸氧化代谢（FAO）途径被增强，但是其他类型癌细胞则更加依赖于脂肪合成途径。脂肪生成的增加几乎是所有癌细胞的共性，产生的脂肪大部分用于细胞快速生长过程中细胞膜的构建。在应激状态下，癌细胞则偏爱脂肪酸氧化代谢途径，然而有一些特殊的癌症，比如淋巴瘤和白血病，癌细胞则主要依赖于脂肪酸氧化来产生ATP。但是，脂肪酸氧化代谢途径在癌细胞中是如何被上调的，迄今为止人们对它的认识仍然不是很清楚。

　　 癌细胞代谢的体内研究： 最近的研究表明癌细胞在体内的代谢与模型体系中可能大相径庭。比如在上面我们提到了癌细胞对于谷氨酰胺的依赖性，但是在非小细胞肺癌的小鼠模型中的研究表明，谷氨酰胺对于TCA中间物的生成基本没有什么贡献。这些研究突显了充分理解体内代谢环境对于设计癌症治疗方案的重要性。

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　　 线粒体与癌细胞之间的信号网络

　　 线粒体生物学和肿瘤发生信号网络在多个层面上相互交叉（图3）。

　　 首先，经典的致癌和抑癌信号通路能够改变线粒体的功能，肿瘤抑制因子和致癌因子可直接调控线粒体生物学功能。 举个例子：著名的肿瘤抑制因子 p53，可以通过激活某些代谢基因的转录表达来调控细胞的代谢，限制糖酵解，驱动电子传递链的组装。在应对外界应激反应的过程中，p53 能够直接作用于线粒体而诱导细胞凋亡，这些都是它的肿瘤抑制作用。但是近年来的研究发现，p53也可以部分通过上调线粒体的脂肪酸氧化和呼吸作用来帮助细胞适应饥饿状态，从而帮助癌细胞存活。此外，还有 c-Myc、k-Ras、PI3K/Akt、AMPK 等等信号通路都会对线粒体的生物学功能产生重要的影响。

　　 其次，从线粒体输出的信号也能够反过来影响细胞的功能和肿瘤发生。 线粒体是重要的应激性感受器，发出的信号能够告诉细胞调整状态，适应它所处的环境变化。线粒体的代谢通路（例如三羧酸循环、β 氧化和电子传递链）所产生的代谢产物，能够通过染色质修饰和细胞质中的信号通路影响核基因的重塑，调控染色质的状态。另外，细胞对线粒体完整性的感知也是线粒体发出的重要调控信号，使细胞可以及时应对不健康/功能异常的线粒体所带来的危害。例如，正常线粒体产生的膜电势是蛋白质转运复合体进入线粒体基质和膜间隙必须的，膜电势的消失会影响蛋白转运，因此，如果蛋白转运缺陷非常严重，就会引发线粒体自噬去清除这些功能失常的线粒体。

　　 最后，线粒体中某些发生突变的酶能够催化产生致癌代谢物，增强对染色体结构的影响，促进细胞癌变的发生。 例如，癌细胞三羧酸循环中琥珀酸脱氢酶和延胡索酸水化酶因突变而丧失活性，会积累过量的琥珀酸和延胡索酸，从而起到稳定致癌蛋白转录因子的作用，使得这两种致癌代谢物的异常积累成为遗传性副神经节瘤综合征、遗传性平滑肌瘤综合征和肾细胞癌综合征的致病原因。

　　 图3，线粒体生物学中经典的致癌基因和抑癌基因通路 （图片来源：Cell (2016)166:555）

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　　 线粒体DNA突变

　　 与细胞内其他细胞器不同，线粒体拥有自己独立的一套基因组，赋予了这个小小的细胞器更加神奇的独特魅力。 线粒体基因组中某些基因的突变能够改变肿瘤发生的进程。

　　 线粒体基因组为环状，有多个拷贝，每个拷贝大约含有16000个碱基对，编码线粒体电子传递链的13个亚基、线粒体 rRNA 和 tRNA。不同人的线粒体基因组是不一样的，其 DNA 序列的多态性，以及其基因组的突变与癌症风险的相关性业已被证实。另外，线粒体 DNA 拷贝数的不同与肿瘤的发生也有一定的关系，高拷贝和低拷贝与不同的肿瘤细胞相关。如果你对这方面特别感兴趣，想了解的更深入一些，可以看看这篇综述：van Gisbergen et al., 2015。

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　　 结语

　　 线粒体是一个高度复杂的细胞器，是细胞能量代谢的场所，在癌症发生、发展过程中发挥重要的作用，影响癌细胞的发生、生长、存活和转移，参与癌细胞的物质和能量代谢调节、细胞死亡调节、氧化还原稳态调节和信号通路调控。线粒体和细胞内外环境在上述各个层面的相互作用，使线粒体在调节细胞生理过程中形成了一套协调有序的程序，这也突出了线粒体在癌症发生、发展过程中的多重作用。此外，和细胞基因组致癌基因突变一样，在线粒体基因组中重要代谢酶基因的突变也是肿瘤生物学研究中令人兴奋的前沿领域。

　　 线粒体在肿瘤细胞中的重新“编程”（包括燃料利用、生物能学、细胞死亡敏感性以及氧化应激等过程在癌细胞中的改变），使得肿瘤细胞在诸如饥饿、化疗药物处理等逆境中得以生存，因此，在治疗方案的制定过程中，为了能够更加有效的治疗癌症，需要消除癌细胞线粒体的“帮凶”作用，将线粒体赋予癌细胞的这种对治疗无感的“逃生策略”彻底根除，将癌细胞一网打尽！

　　 本文编译自 Sejal Vyas, Elma Zaganjor, Marcia C. Haigis 撰写的综述, Cell (2016) 166:555”。

　　 延伸阅读

　　 ① 《科学》揭示肿瘤自我毁灭的“种子”，或成治疗癌症的革命性方法

　　 ② 同呼吸共命运：揭开线粒体呼吸超级复合物的面纱

　　 ③ 肺癌检测基因突变，该如何用药？

　　 ④ 操着凡人的心，干着上帝的事――莫德里奇、DNA错配与癌症的那些事

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