中国学者发现精神疾病治疗新思路

　　

　　 在漫长的生物进化过程中，恐惧反应可使得生物体有效规避危险。尤其是恐惧记忆的形成，让我们将危险与特定信号关联在一起，从而能提前做好准备。另一方面，当危险不复存在时，生物体便不再需要对上述特定信号做出反应，否则将会浪费精力。这时，恐惧记忆的消除机制便需要发挥作用。

　　 长期以来，大脑边缘系统中的杏仁核及其关联通路被认为主要介导了恐惧反应，而杏仁核与边缘前额叶皮层间的连接通路则对这其中的恐惧记忆消除发挥关键作用。 然而，至于杏仁核之外的大脑区域是否也有参与恐惧反应，人们至今知之甚少 。

　　

　　 罗敏敏博士（图片来源：北京生命科学研究所官方网站）

　　 近日，北京生命科学研究所（NIBS）资深研究员罗敏敏博士所带领的研究团队在该领域取得重大突破。 他们发现了连接上丘脑和中脑的缰核脚间束在恐惧记忆消除中的重要角色，揭示了实现这一过程的关键神经元、受体和神经递质 。这一成果发表于近期的《Cell》杂志上。

　　

　　 罗敏敏博士实验室关注“奖赏与惩罚”机制（图片来源：北京生命科学研究所官方网站）

　　 选择性灭活内侧缰核（MHb）内的胆碱能神经元，并没有明显影响恐惧记忆形成。测试方法为，一段持续20秒的声音刺激后，对小鼠进行足底电击。如果小鼠对电击以及之前的声音形成恐惧记忆便会在再次听到这一声音时表现出僵直行为，即恐惧记忆表达。

　　 而当多次20秒声音刺激之后不再配以足底电击时，正常的小鼠便会不再对声音恐惧而做出僵直行为，这时便出现了恐惧记忆消除。研究人员发现， MHb内的胆碱能神经元对恐惧记忆消除是必需的，且激活这些神经元本身便足以达到恐惧记忆消除的效果，而γ-氨基丁酸-B（GABAB）受体的活化在这其中发挥了关键作用 。

　　 这里的GABAB受体可非同寻常。我们知道，神经元中的GABA受体通常是抑制性的。当被GABA或其类似物巴氯芬（baclofen）激活后，突触前的GABAB受体会削弱位于其下游脚间神经元上的兴奋性突触后电流（EPSC）。相反，这些MHb中的胆碱能神经元在被激活后，会促进兴奋性突触递质谷氨酸、乙酰胆碱和神经激肽B的释放，后者会立即结合突触后脚间神经元上的相应受体，使得EPSC的幅度增加了10倍以上！同时，脚间神经元上动作电位的发生频率也显著增加。

　　

　　 缰核脚间束在恐惧记忆消除中的重要角色（图片来源：《Cell》）

　　 于是，GABAB受体在这里摇身一变，成了兴奋性受体。研究人员发现，活化了的GABAB受体会激活由的R-型电压门控性Cav2.3钙通道，使得钙离子大量内流，进而引起兴奋性神经突触递质的释放，而上述递质释放本身便足以达到恐惧记忆消除的结果。当MHb胆碱能神经元中的磷酸二酯酶2A（PDE2A）被抑制后，可被该酶分解的环磷酸腺苷（cAMP）则会上升，从而引起兴奋性突触递质的释放，并实现恐惧记忆消除。

　　 这一重要发现为恐惧相关精神病症的治疗提供了新思路 。它提示了肌肉松弛剂药物巴氯芬对于恐惧缓解的作用，并揭示通过调控特定兴奋性突触递质以消除恐惧反应的潜在思路。

　　 参考文献

　　 [1] Presynaptic Excitation via GABAB Receptors in Habenula Cholinergic Neurons Regulates Fear Memory Expression

　　 [2] 北京生命科学研究所官方网站

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