前沿 |「心灵控制」技术详解：斯坦福科学家无线操纵基因工程小鼠

选自IEEE Spectrum

作者：Aad Poon

机器之心编译

鬼上身一般地身体被其它控制接管似乎只是一种人们幻想出来的恐怖故事，但这却并非不可能。比起潜入梦境这样仍显异想天开的方法，科学家们已经发现了一种更有可能的技术。近日，斯坦福大学一组神经科学家在 IEEE Spectrum 11 月刊上发文介绍了他们在脑机接口上的最新研究成果。他们使用了所谓的无线光遗传学工具（wireless optogenetic tools），让人们可以通过无线的方式控制小鼠在笼子里的移动方向。本文作者为研究者之一、来自斯坦福 Integrated Biomedical Systems 实验室的 Ada Poon。

在控制实验鼠的行为时，科学家通常采用的方式是利用食物诱导或使用空气喷射来刺激它。而在斯坦福大学的实验室里，我和我的同事研究出了一种新的控制实验鼠的方法：利用闪光直接给大脑下达命令。

　　

首先，我们在小鼠的大脑里面植入了一个一颗胡椒大小的设备。当我们使用我们的无限电源系统（wireless power system）打开它时，该设备会闪烁蓝光，这种蓝光可以激活小鼠前运动皮层（premotor cortex）中基因工程修改的脑细胞，然后前运动皮层可以将信号传递给肌肉。当我们看到我们的实验鼠不再随机乱动，而是在笼子里面规规矩矩地转圈时，我们的内心也是充满了惊奇。

研究者使用了植入在小鼠头里面和腿部神经上的 LED 设备来刺激经过了基因修改的神经元――这些神经元会对闪光做出反应。这种光遗传学技术（optogenetic technology）可以让研究者准确控制某一组神经元然后研究其结果。这些无线供电的植入物只有大约一颗胡椒大小，所有它们本身的重量不会给小鼠带来负担或改变它们的行为。

这种直接的大脑控制曾经只属于科幻。但随着光遗传学这项新技术的出现，我们可以使用光来启动脑细胞和激活特定的神经回路，并观察其对生物的生理和行为的影响。这种研究的目标是为了通过对神经系统更好的理解和这项技术可能的临床应用寻找其对医学的好处。光遗传学还没有在人类大脑中进行过测试，但在理论上来说，神经科学家可以使用基于光的刺激来识别和修复人类神经系统中出了故障的回路。

但是，这种潜在的应用却因为无法将光引入到大脑中而被一再延迟。为了解决这一难题，一些研究者使用了穿过头颅和脑组织的微型光纤来传递光脉冲。为了给植入物供电，其他一些研究者还实验了连接到笨重的电池或头戴式设备的植入式 LED 设备。

我们的转圈的老鼠的实验则证明了另一种更好的方法。我的实验室开发了可以无缝整合到身体之中的电子器件：这种胡椒大小的设备只有之前的光遗传学设备的 1%。我们的小鼠身上没有线缆、电池或古怪的头戴设备，所以它们可以自由地移动――这是进行常见的迷宫或游泳等测试的必备要求。此外，如果其它小鼠遇到了我们实验的小鼠，它们也不会觉察到有什么不同寻常的地方――这让我们还可以进行有关社会行为的实验。

打造微型设备本身是相对容易的；难的是想办法在小鼠自动移动的时候给这些设备提供能量，同时不干扰它们在场地里的运动。我们的解决方案是采用无线供电――笼子下面的谐振腔（resonant chamber）发出的无线电波被小鼠自己的身体捕获到。有了这种应对那个光遗传学技术问题的答案，我希望神经科学家能够更多地照亮大脑中隐藏的秘密。

你是否有注意到室内的植物会逐渐朝向有阳光的窗户？类似的植物学技巧是光遗传学的基础。这种诀窍来自单细胞绿藻（unicellular green algae），这些绿藻会朝向光源运动，这是由于其细胞膜上有一种特殊的蛋白质。这种蛋白质会对光照做出反应，在其细胞膜上打开一个离子通道，并因此可以改变绿藻细胞内部的电势并驱动两个鞭子一样的鞭毛运动。大约在 2005 年左右，一些研究团队意识到可以将这种蛋白质的基因编码移植到神经元的 DNA 中。

这项神经科学前沿技术的出发点来源于对单细胞生物体的构造模仿

　　

图 1/5：这种单细胞生物是藻类生物，更具体来说是细胞膜上有光敏感蛋白的藻类生物。

　　

图 2/5：当细胞膜接触到光的照射时，细胞膜上的光感蛋白将会打开细胞膜的离子通道，如此一来细胞的电势就会发生改变。

　　

图 3/5： 这类藻类细胞膜上光感蛋白的表达是受其基因控制的。

　　

图 4/5：将这类藻生物控制光感蛋白的基因插入到老鼠大脑中特定神经元的 DNA 里。随后，老鼠的神经元的细胞膜上也相应生成了光感蛋白。

　　

图 5/5：用快速的光源扫过这些神经元，神经元的细胞膜也会打开离子通道。以这种方式打开细胞膜的离子通道引起神经元电位的改变从而激活神经元的方式，与神经元接收电信号刺激而激活的原理是类似的。通过激活相应的神经元，研究员们可以探明正常健康的老鼠的大脑工作机制以及出现神经性疾病的大脑的病变所在。

通过这个方式来让神经元「自主」产生带有光感蛋白的细胞膜，然后在快速的光刺激下，细胞膜上的光感蛋白打开离子通道，带电的分子经由通道进入细胞。这一过程可以说是对神经元受电位改变而激活的方式的精准再现，同时这种方式也支持神经元释放神经递质，进一步激活相关联的神经元。如此一来，整个神经系统受一点激发而完成整体「运作」。通过这个「运作」方式，神经回路受到电位改变被激活，然后激发相应器官的工作和对应的反射行为，以及产生被我们称之为奥秘的「思想」和「情感」。

神经科学家对神经元电位改变的模式研究，受限于当前的研究设备，因为这些设备不能提供相应研究部位的精确标定。生物学的重大发现往往依赖于精确的观察，这也意味着生物科学家们需要对生物体相应部位做出改变并精准观测改变后生物体的运行情况，目前这样的设备并不多见。传统的神经科学研究通过电刺激来观测相应的变化，在头皮上放置电极或者将电极植入脑中来刺激和记录一组或几组神经元的激活反应。与神经元相比，这些电极都太大且不灵敏，根本无法触及到某些神经元，比如脑海马体的神经元，而海马体是人类短期记忆的存储地。

这些限制让我烦恼。从工程师的角度来看，研究活生生的生物感觉是一件很混乱的事。当我在调整一个集成电路时，我可以去除一个晶体管然后看芯片是不是还能工作。如果它不能工作，我就可以肯定这个晶体管是造成这个故障的原因。但在生物系统中，要想隔离一个有关的变量，可就要困难多了。

使用光遗传学技术，我们可以将神经元像电路中的晶体管一样开启或关闭。遗传学家有很多不同的方式可以将必需的基因植入到非常特定的细胞簇之中。使用我们的光照设备，然后我们就可以开启一组特定的神经元。这些神经元会在数微秒内对光做出反应，从而使得我们可以很明显地观察到调整对结果的影响。

神经科学家很快就看到了同时研究健康的大脑和被疾病影响了的大脑的可能性。比如说，最近有一个研究团队通过刺激猴子大脑中能生成神经化学多巴胺的神经元而更深入地研究了猴子大脑，这些多巴胺在运动控制、动机、奖励和成瘾上发挥了重要的作用。与此同时，另一个研究团队正在确定帕金森病患者的运动问题和特定的产生多巴胺的细胞的关联程度。尽管这些研究都是在动物身上进行的，但它们也能为人类的医疗提供信息。

第一代的光遗传学技术使用光纤来携带一个光脉冲经过颅骨，得益于稳定的颅脑接口，并且能让研究人员持续点亮目标神经元。在这一步中，「被绳子拴住」的小鼠能够相当自由地在一个敞开的笼子中移动，但是这个系统也有缺点。研究人员必须将小鼠附着到光纤上，给它施加压力，并能改变行为实验的结果。此外，一只被拴住的小鼠无法在封闭的空间内找到方向，也无法钻到在笼子中睡觉的其它同伴中。

移除电线是一个巨大的挑战。一些研究者试图植入带有板载电池组的 LED 设备，但要长期使用的，它们就需要做得过大和过重。其他一些研究者可以把植入物做得很小，但是需要在小鼠的头上戴上一个笨重的无线供电发射其。这些头戴设备会干扰动物的自动运动并且改变其生活习惯，进入会影响到它们与其它小鼠的正常的社交活动。

我们的目标是打造一个能让小鼠自由地在社会环境中运动的光遗传学系统。通过这种生物，神经科学家可以检查涉及到运动失调和神经心理学问题的大脑回路，并有可能能为医学提供很好的见解。

　　

图片：Austin Yee 。供电硬件：为了以无线的方式给一个植入物供电，需要生成频率适当的无线电波，并将其存放在小鼠围栏下的谐振腔里，射频能量通过小鼠的身体进入植入的硬件

有人说懒惰才是发明创造之母。我们看到现有的无线供电光遗传学植入物的方法后想，「一定得找出更简单的方法」，于是我们就发明了这个系统。

大多数之前的设备将能量通过电磁感应传到大脑，在这个过程中发射线圈将电磁波通过空气发送到接收线圈。这是一个古老的方式，起源于尼古拉·特斯拉在 20 世纪初做的试验，最近经过改造用到了电动汽车和智能手机的无线充电上。但是这种能源传送方式有个很大的不足。必须保持接收线圈小到能放在小鼠脑内，发射系统需要接近小鼠。无论是系统必须保持一个能覆盖整个鼠栏的强大电磁场，浪费所有未被植入的装置所接收的能量，还是它必须瞄准移动移动中的小鼠，时刻追踪它跑动的轨迹。确保小鼠在笼子内移动时接收到的功率能提升都是件困难的事情。

为了解决追踪问题，研究人员开始将一个无线电信标或位置传感器装到小鼠的头部或脚部，但是这些系统太复杂了。一些甚至复制了蜂窝电话网络，像一个微型手机信号塔一样，在笼子周围放置多个发射器，当小鼠的位置改变时，就能发射信号了。在回到学术界之前，我在英特尔和一家创业公司设计室内的无线系统，我知道这类系统的结构有多复杂。我想要一个简单一点的。

我在小鼠自己的体内找答案。每一个物体在碰上 特定频率的电磁波时都会自然地产生共振（resonate），这是由物体的几何结构和材料属性决定的。理解「共振耦合」一般原则的一个简单方法有个经典的例子：一个歌剧歌手、一段声波和一个酒杯。当女高音歌唱家唱到高音部分时，她的声波会穿过空气到达杯子，引起杯子微微振动。如果一个音符的谐振频率与玻璃杯的相同，声波会被困在这种材料中来回震荡。在电影中（有时也会出现在现实生活中），这种波能强大到震碎玻璃。

　　

　　 无线电力系统依赖于谐振耦合原理传递射频能（RF energy）到老鼠体内的植入体中。射频能产生特定的频率，选择它是因为这个波长段的无线电波能在这个系统的两个部件之间反射、共振。首先波能在小鼠围栏的网格地板下面特定大小的谐振腔内产生共振，这能使能量很巧妙地储存下来。射频波也会在老鼠体内产生共振，所以老鼠接触地板的每一点都允许能量流入老鼠的身体中，并经过组织到达植入的接收线圈。

一只活着的老鼠似乎和玻璃酒杯有很大的区别，但是原理都是同等适用的。电磁波能进入老鼠身体的组织，并且特定的频率能和它产生共振。所以我的团队使用计算机程序为老鼠的身体建立了一个模型，将老鼠们的平均形体、组织绝缘性能等信息插入进去，然后我们使用模拟器解出这种实验老鼠的共振频率。接下来就需要建造一个「共振室（resonant chamber）」在它们的共振频率上（大约 1.5GHz）进行放大和储存射频能。我们将腔室安放在笼子下，并在笼子上放置一个商用射频信号发生器。

使用这种设置，共振室的天花板就成为老鼠笼的地板了。不过如果我们就放着这样，那么腔室会困住这些射频能，但是如果我们移除顶盖腔室就会朝一个方向发射能量，这也就是我们希望看到传递给老鼠能量的高效方式。所以我们用打开的栅格替换了顶盖，这些栅格的洞是要比我们使用的分米级电磁波小得多的。所以栅格会将能量禁锢在室腔内，直到需要的时候。

或者直到那些重要的时刻：即在老鼠每一次将肉垫挤压栅格移动的时候，它的身体就会变成一根接收下面无线电波信号的天线。因为老鼠的身体和在栅格下面的射频能处于相同的频率并共振，那些能量也就从腔室内逃逸出来，电场也就覆盖了整个老鼠身体。当它到达脑部和嵌入的 LED 设备，也就会被两毫米的线圈所捕获，这个线圈聚集能量并支持设备的运转。所以不论老鼠在栅格上走到哪，它的爪都会处于射频能之中，并在其他地方能量只是保存着。没有任何路径要求，我们可以保证老鼠处于供能中。

我们为大脑建造的设备包括能量接收线圈、电路、LED，他们总重只有 20 毫克（老鼠大脑的重量大概 2 克），总大小只有 10 立方毫米。另外对于这种小型的大脑植入装备，我们同样建立第一个足够小来植入老鼠外围神经系统的光电基因设备，这让我们能够刺激老鼠脊柱和四肢的神经。这种能力能让科学家绘制电信号在身体里面的传播路径。

我们的系统可以进行大量小鼠神经系统实验。它有足够大的区域，可以容纳设备进行「开放场地（open field）」实验，如抗焦虑药物实验。小鼠通常不喜欢明亮的开放区域，它们的移动和探索行为可以作为其焦虑程度的指标。我们的系统也经常对小鼠进行「位置偏好（place preference）」试验，测试药物的效果。例如，为了测试止痛药，我们可以让小鼠在安全区域和电击区域中自由活动，观察它们的活动范围；如果小鼠在电击房里出现，则说明止痛药有效。我们的系统也可以用于饲养箱内实验，这样小鼠不会被研究者挪动到陌生区域，它们的习性会更加接近自然水平。

我们希望全世界的神经科学家都可以使用我们的技术，所以这一系统的设计细节已被公布，其中包含了教学视频。无线电发射器可以用现成的工具和便宜的部件组成。这一系统也比以前其他的无线电光遗传系统更易使用，它不需要跟踪装置，也不需要定制的共振腔。

我们希望系统的易用性可以帮助研究人员更加便捷地达到研究目的。目前的技术工作在小动物上，我们已经为小动物的共振频率进行了建模，但同样的方法也适用于大鼠和其他更大型的动物。我们也可以想象科学家们将其应用在其他复杂的环境中；或进行改进，让系统包含多个互相交互的小鼠，每一只脑中都安装有 LED 发光植入体。

人们会更加关注何时光遗传学系统可以应用到临床领域。由于这种技术需要改变人体细胞中的遗传信息，我们在使用它之前需要进行大量的安全性实验，以免造成不可预知的后果。

然而，即使光遗传学还是一门基础科学研究，在短期之内还是可以发挥它在临床方面的益处。用老鼠来做实验在研究阿兹海默症中已经非常的普遍，我的实验室目前正在投入技术研究这种灾难性的疾病在早期记忆丧失时的机制。当然我们也在研究治疗方法。我们采用了一种混合方法，涉及到了光遗传学，也涉及到了对海马体以及与记忆相关大脑区域内神经元的电刺激。

　　 下面就是我们所做的一些事情：利用植入的 LED 装置，我们直接激活了神经元集群，直到我们找到了那些与老鼠特定记忆相关的神经元，比如说由于接收了痛苦的冲击产生的恐惧经历。知道这些老鼠在什么时候回忆这些经历非常简单，因为它们一直处于一种防守的姿态当中。只要我们能够通过光遗传学的仔细检查发现关键的神经元，就可以把注意力转向植入大脑的电极了。根据我们所收集到的精确信息，我们可以利用电极更广泛地刺激海马体，然后再观察看看哪一种刺激会产生我们想要的结果。

如果我们能够知道个人的记忆储存在哪里，并且能够使用工具找到方式接触到它们，我们的工作就会直接影响到临床研究。医生已经在治疗多例神经精神疾病中使用到了植入电极，所以我们在实验室中学到的其实也可以用到临床当中。我们的目标很崇高：我们希望通过研究阿兹海默症病鼠的刺激模式，可以帮助科学家发现导致人类患病的相似模式，能让这些病人记得更多有用的事情，比如说在他们的生活中发生的一些大事儿，或者是他们所爱之人的脸庞。随着光遗传技术越来越发达，做出更加精细的大脑研究对我们来说也变得越来越容易。我相信，这一定会成为神经科学的指路明灯。

本文载于 IEEE Spectrum 2016 年 11 月刊，标题为《一种新型无线老鼠》（A New Kind of Wireless Mouse）。

原文链接：http://spectrum.ieee.org/biomedical/devices/neuroscientists-wirelessly-control-the-brain-of-a-scampering-lab-mouse

扩展阅读：神经科学 | 诺奖级光遗传学的发明者之争：是谁埋没了华人科学家潘卓华？

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