攻克癌症的终极武器，也许要由物理学家们来完成

　　

　　 密集堆叠的细胞之间微妙的力学结构可能有助于解释为什么有的恶性肿瘤会留在原处，而有的却会破裂并向全身扩散。

　　

　　1995 年，当生物医学家彼得·弗里德尔（Peter Friedl）还是蒙特利尔麦吉尔大学的一名研究生时，他看到了一个让他一连几夜都无法入睡的奇怪现象。 几组他在导师实验室里培养的相互协同的癌细胞，开始在模拟人体细胞间隙的纤维网中移动。

　　一个多世纪以来，科学家们已经知道， 单个癌细胞可以离开肿瘤，并通过血液和淋巴系统向体内遥远的其他部位转移。

　　但是没有人见到过弗里德尔在显微镜中观察到的景象： 癌细胞堆叠成密集队形一起移动。

　　 这个发现太过于新奇，以至于一开始他连发表这一结果都很困难 。“论文因为[与癌细胞转移]的相关性不够清楚而被拒绝，”他说。弗里德尔和他的共同作者最后在《癌症研究（Cancer Research）》杂志上发表了一篇简短的论文。

然而，在20年后，生物学家们越来越确信，虽然比单个细胞的循环要罕见，肿瘤细胞的集群移动却导致了许多――甚至可能是绝大多数――致命性的癌细胞转移，而癌细胞转移导致了90%的癌症致死病例。

但直到2013年，已经在荷兰拉德堡德大学（Radboud University）任教的弗里德尔才真正意识到，他和他的同事们到底看到的是什么。

一篇由哈佛大学生物工程与生理学教授杰弗里·弗莱德伯格（Jeffrey Fredberg）发表的文章启发了他。

　　

　　弗莱德伯格提出， 细胞可能会被“阻塞”――它们排列紧实，就像卡在漏斗里的咖啡豆一样，组成一个单元。 他的研究侧重于肺癌， 但弗里德尔意识到他自己观察到的正在扩散的癌细胞可能也被阻塞了。 他说：“我意识到，我们的发现不论在在三维空间中、还是在运动中都是完全一样的….这让我很兴奋，因为这个概念可以直接套用到我们的发现里。”

他很快就发表了最初的几篇采用阻塞理论测量癌细胞的论文。

　　长久以来， 物理学为医生们提供了很多与肿瘤作战的工具，比如核辐射、质子刀等。

　　但直到最近，才有人真正提出， 纯物理学的概念也可能有助于理解癌症的生物学本质。

　　在过去的几年中， 研究癌细胞转移的物理学家们对一些细胞的行为提出了非常准确的预测模型。 尽管这类研究刚刚起步，乐观的拥护者们就开始认为， 阻塞一类的相变会在癌症治疗中扮演越来越重要的作用。

　　“物理学界已经有了明显的研究势头，”弗莱德伯格说。“如果物理学家们已经上船，生物学家就不得不也一起跟上来。 细胞也必须得服从物理的规律――关于这一点，它们别无选择。 ”

　　 广义上讲， 在物理学作为一门独立的学科出现之前，癌症领域就已经用到过物理的原理。 古希腊医生希波克拉底用“螃蟹（crab）”来给癌症（cancer）命名，便是因为肿瘤及其周围的静脉形似螃蟹的蟹壳与蟹腿。

　　

但这种固态的肿瘤并不会导致每年800万人的死亡。然而，一旦癌细胞脱离肿瘤并向体内其他部位转移，药物和别的治疗手段所能做的就顶多是再延长几年的寿命了。

　　 生物学家通常只把癌症简单看作是基因程序出了问题，认为是基因突变和表观遗传导致了新的细胞出现变异。 细胞分裂与生长的基因作用被放大，而细胞程序死亡的基因则被抑制。

　　 然而，在一群物理学家们看来，癌细胞的形状变化与行为改变无非是一种相变。持此观点的物理学家目前还为数不多，但人数却在不断增长。

　　 相变 ―― 材料的内部结构在有序和无序状态之间的转化 ―― 是一个基础的物理学概念。冰的融化、水的沸腾都是相变。

物理学家也在磁铁、水晶、鸟群甚至放置于人工环境下的细胞（以及胞内结构）中发现了这种变化。

但相比于像水或磁铁这样均质材料――或甚至是培养皿中的同类细胞――癌细胞要复杂得多。生长在不同患者、不同器官内的癌细胞差异非常大。即便是同一颗肿瘤，也可能包含各种不同形状、大小和蛋白结构的癌细胞。

　　 癌细胞的复杂性令人如此头大，以至于生物学家们对于提出一个一般性的理论框架保持谨慎的态度。 但是这并不会令物理学家们心灰意冷。

　　“ 生物学的训练更看重复杂性和差异性 ，”物理学家克拉斯坦·布拉格夫（ Krastan Blagoev ）表示。他领导着一项由国家科学基金会（National Science Foundation）资助的研究生命系统中的理论物理的项目。“ 物理学家则善于发现共同点，并从这些共同点中提取共性的行为 ”。

很多物理发现都使用了这种思路。现在已供职于宾夕法尼亚大学的物理学家安德烈·刘（Andrea Liu）和芝加哥大学的悉尼·纳格尔（Sidney Nagel）曾于1998年将阻塞（jamming）过程发表在了自然杂志上。

　　他们描述了熟悉的例子： 堵塞的交通、一堆沙子、以及卡在杂货店漏斗里的咖啡豆，这些单独的颗粒都因外力的作用而凝聚成固态。 刘和纳格尔提出， 阻塞状态可能是一种之前未被物理学家认可的物相。

　　

　　 而如今，经过十多年的争论，这一概念已被广泛接受。 虽然这并不是文献中第一次提到阻塞态，但却是刘和纳格尔让这种被弗莱德伯格称作“泛滥（deluge）”的概念风靡物理学界。（ 这篇文章已被引用了超过1,400次。 ）

　　弗莱德伯格意识到， 自己毕生研究的肺组织里的细胞，与咖啡豆和沙子的密集堆叠方式很类似 。在2009年，他和他的同事发表了关于阻塞态的第一篇论文。他们提出， 阻塞（jamming）可以固定住组织里的细胞，而解除阻塞（unjamming）的相变则会释放部分细胞 。这一过程可能对哮喘或其他一些疾病存在影响。

　　弗莱德伯格表示，包括这篇论文在内， 力学之于细胞行为研究的重要性正被越来越多地认可。

　　“人们总是以为力学结构是细胞转移因果关系的最下游端，而最上游端是遗传和表观遗传因素”，他说。“然后人们发现， 物理力和力学行为事实上也可以成为遗传行为的上游――细胞对其所处的微观力学环境非常敏感 。”

　　雪城大学的物理学家丽莎·曼宁（Lisa Manning）在读了弗莱德伯格的论文后，决定把他的想法付诸行动。 她和同事使用了一种二维模型来模拟细胞迁移：细胞填满所有空间，细胞间沿边线和顶点相连。

　　 这个模型提出了一个新的变量――一个衡量材料内部有序性的指数――他们管它叫做“形状指数（shape index）”。

可以这么来解释，如果细胞堆叠紧实，他们就会被“阻塞”在固定的位置，就像汽车和咖啡豆一样。

所以，我们可以使用一种对细胞形状进行定量的“形状指数（Shape index）”可用来描述“阻塞态”与“解除阻塞态”之间的转换。比如，球形的、对称的细胞有着较低的形状系数，细胞位置相对固定；长圆形、不规则的细胞有较大的形状系数，细胞可以自由移动。

　　

图左：阻塞态；图右： 解除阻塞态

如上图，弗莱德伯格发现，当形状指数大于3.81时，肺细胞就开始移动，可以从彼此中间挤过去。曼宁的预测“纯粹来源于理论与想法”，但这确实是一项令人震惊的对物理理论的验证。

美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）肿瘤物理学（Physical Sciences in Oncology）项目的一位官员在了解了相关研究结果之后，鼓励弗莱德伯格用癌症细胞进行类似验证。

该项目为他提供了资金，以研究乳腺癌细胞中的阻塞态特征。

　　与此同时，德国莱比锡大学的物理学家约瑟夫·卡斯（Josef Käs）在考虑 ，阻塞理论能否被用于解释癌细胞令人费解的行为。 通过他自己和其他人的研究，他知道， 总体上很僵硬的乳腺癌和宫颈癌肿瘤里也含有可以流入周围环境的柔软的、可移动的细胞。

　　如果正是解除阻塞的相变使得这些细胞流态化，卡斯马上意识到： 或许，基于测量肿瘤细胞阻塞状态的活检，可以比已使用近百年的视觉检测更有效地判断癌细胞是否即将发生转移。

　　目前， 卡斯正在使用一种基于激光的工具寻找肿瘤的阻塞态特征，希望今年晚些时候会得到结果。 而在另一项刚刚开始的研究中，他与曼宁及她在雪城大学的同事合作，致力于寻找肿瘤周边纤维结构――而不仅仅是癌细胞本身――的相变现象。

　　卡斯进一步推测， 这个想法可能会为癌症治疗开辟新的道路。与令人恐怖的传统治疗手段相比，新的方法将更为温和。

　　 “我相信，如果你能阻塞住整个肿瘤，那么你就会把这个肿瘤变为良性….如果你能找到什么办法有效地阻塞住癌细胞，并可以成功延长病人20年的寿命，那么这个方法就可能比具有破坏性的化疗更好”。 但卡斯随并不确定临床上要用什么方法实现肿瘤阻塞。

　　然而，有些科学家认为相变并不是正确的工具。普林斯顿大学的生理学家罗伯特·奥斯汀（Robert Austin）警告说，相变可能会非常复杂。 对于水结冰这样的最基本的相变，物理学家都尚不能准确计算出相变发生的时机。而癌细胞远远比水要复杂得多。

此外，从应用角度上来看，如果物理学家不能让生物学家和临床医生们对他们的想法感兴趣，世界上的所有理论论文都起不了什么作用。

　　弗莱德伯格表示， 在物理学界，阻塞是个热门的话题，但大多数生物学家还没有听说过它。

两个学科的科学家们可以通过一些机会促进相互的交流。比如在美国物理学会（American Physical Society）、美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）或美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）主办的会议期间组织一些物理学-癌症的研讨会。

但语言和文化上的差距仍然巨大。“我可以举出一些相图出来，但最终必须把它翻译成与肿瘤有关的语言”，卡斯说。

如果阻塞和相变理论可以继续成功地用来解释研究人员在细胞和组织中看到的现象，这些差距就会缩小，弗莱德伯格说。“如果真的有越来越多的证据表明细胞的集体移动方式与阻塞有关，那么相关的文献出现在生物学领域就只是时间的问题。”

　　若真能如此，弗里德尔说， 这会为生物学家们提供一个强大的新概念工具 。“搞清楚生物如何劫持物理原理然后让它在生命中复活，并使用细胞的分子策略对其进行彻底的改造，将是一个巨大的挑战。但这也正是其魅力所在。”

　　 本文来自 Quanta Magazine，作者：加布里埃·波普（Gabriel Popkin）

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