百苗大战，谁领风骚？

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百苗大战，谁领风骚？

图片来源@视觉中国

文丨浩悦资本生物医药行业组

一、疫苗研发的重要性

1.1 全球新冠疫情仍处于爆发期

全球疫情：据美国约翰·霍普金斯大学实时数据统计显示，截止北京时间6月30日下午，全球累计病例数超过1,030.2万，累计死亡人数超过50.5万，累计治愈人数超过523.5万。新冠疫情自爆发以来已经对全球188个国家地区造成影响。就目前的趋势来看，全球疫情仍处于爆发阶段，全球每日新增病例数已经连续多日超过16万，6月26日单日新增超过19.5万。

百苗大战，谁领风骚？

国内疫情：经过全国各地政府和人民数月来的努力，国内的疫情目前已经基本得到了控制。截止6月30日下午，全国现存确诊病例数为524人。

百苗大战，谁领风骚？

6月12日以来，北京出现了疫情小幅反弹，多地提高了风险等级。北京各单位积极响应，目前此次小规模爆发已经得到了控制。

1.2 新冠肺炎长期隔离防控难度大

疫情长期防控难度大，主要有两方面原因：

经济代价巨大：全球经济受疫情影响严重，世界银行8日发布2020年第6期《全球经济展望》表示，新冠肺炎疫情或将使全球经济陷入二战以来最严重的衰退，预计全球经济在今年收缩5.2%。长期的隔离防控将持续对经济造成负面影响。

新冠病毒的独特性造成难防难控：目前，我们对新冠病毒的来源、作用机制仍不明确，阻断传播的难度巨大。

1.3 热门药物效果欠佳

国家卫生健康委4日发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》。其中关于治疗新冠肺炎的建议使用的药物有以下说明：

“十、治疗 -（二）一般治疗 - 4. 抗病毒治疗：建议使用的药物有：α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦（克立芝）、磷酸氯喹、利巴韦林、阿比多尔。但使用时要注意药物的不良反应、禁忌症（如患有心脏疾病者禁用氯喹）一剂与其他药物的相互作用等问题。”

除了诊疗方案中的5种药物，自疫情爆发以来还有一大热门药物：瑞德西韦。接下来我们将对诊疗方案中建议的5种药物，以及瑞德西韦的治疗新冠肺炎的效果进行逐一讨论。

1.3.1 α-干扰素

α-干扰素(IFNα)具有广谱的抗病毒活性，在自然情况下，IFNα是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子，目前被用于多种肿瘤的辅助治疗。

5月15日，由华中科技大周琼教授牵头在Frontiers in Immunology杂志上发表了一项非对照组、探索性研究的论文，研究评估了IFNα雾化治疗对比阿尔比多，或者两者结合，在治疗新冠病毒成人感染者的疗效。试验入组77人，结果表明IFNα显著减短了患者上呼吸道可检测到病毒的持续时间，并减短了患者血液内炎症因子水平上升的时间。作者由此认为IFNα可能对治疗新冠肺炎有效，但是这一结论仍需要通过开展多中心随机对照试验来验证。

但是，研究显示IFNα的毒副作用较大。近一半的患者会产生轻至重度的副作用，包括：发热、头痛、肌肉疼痛、心神不宁、严重的副作用包括血液毒性、肝酶水平变化和抑郁症。

1.3.2 洛匹那韦/利托那韦（克立芝）

洛匹那韦/利托那韦（克立芝）是一种人类HIV1型的天冬氨酸蛋白酶抑制剂。对引起人类SARS的SARS-CoV病毒，以及中东呼吸系统综合征冠状病毒(MERS-CoV)具有体外抑制活性。

2004年发表的一项开放标签研究提示，与仅接受利巴韦林治疗的历史对照组相比，利巴韦林加用洛匹那韦降低了SARS患者的不良临床结局风险和病毒载量。

3月18日，国家呼吸疾病临床研究中心王辰，中国医学科学院曹彬及武汉金银潭医院张定宇共同在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM发表研究论文，该研究进行了一项随机、对照、开放标签的试验，以评估口服洛匹那韦/利托那韦对2019-nCov感染的疗效和安全性。然而试验结果表明，在住院的重症COVID-19成人患者中，洛匹那韦-利托那韦的治疗未见超出标准治疗的益处。

1.3.3 氯喹

氯喹是一种治疗疟疾的药物，已被临床使用70多年。除用于治疗疟疾外，偶尔也会用于治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮。氯喹的作用机制复杂，目前已阐明的机制包括抑制疟原虫对血红蛋白的消化，阻碍疟原虫DNA复制等。有研究认为氯喹有阻断病毒感染、调节免疫的作用，但是尚不明确作用机制。

自新冠肺炎全球蔓延以来，氯喹成为了新冠治疗药物的研究热门。3月28日，FDA批准了氯喹/羟氯喹用于治疗COVID-19患者的紧急使用授权(EUA)。然而，6月15日，FDA宣布撤销氯喹/羟氯喹的EUA。在FDA发布的撤销EUA信件中给出了以下四条主要原因：

在EUA中描述的氯喹/羟氯喹剂量无法在患者体内产生抑制病毒生长的效果；
多项临床研究表明，氯喹/羟氯喹对病毒脱落没有显著影响；
美国国家治疗指南不推荐使用氯喹/羟氯喹；
英国大型随机临床试验RECOVERY的试验结果显示氯喹/羟氯喹缺乏临床益处。

1.3.4 利巴韦林

利巴韦林是人工合成的核苷类广谱抗病毒药物，但目前对其抑制病毒的机制尚未完全明确，利巴韦林相关制剂被批准的适应症主要是呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎和皮肤疱疹病毒感染。

2003年抗击SARS疫情时，有高剂量使用利巴韦林的成功案例。但是对于同是冠状病毒引起的中东呼吸综合征 ，利巴韦林却未能在III期临床试验改善患者90天死亡率或出院率。

5月8日，《柳叶刀》杂志上发表的一篇论文描述了一项联用IFN-α，利巴韦林和克立芝治疗新冠重症患者的开放性II期临床试验的结果。结果表明，三药联用的患者比仅使用克立芝的患者鼻拭病毒转阴所用天数更短。尚无证据可说明单用利巴韦林对治疗新冠肺炎有效。目前国内没有针对利巴韦林治疗新冠肺炎的临床试验。

同于IFN-α，利巴韦林的毒副作用也较强，包括贫血，电解质紊乱和情绪变化，孕妇使用还可能导致胎儿畸形。

1.3.5 阿比多尔

阿比多尔是一种抗病毒药物，主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒。早在2月初就有研究表明阿比朵尔可以在体外有效抑制新冠病毒的活性。因此在李兰娟院士的建议下，阿比朵尔被列进了《新冠病毒肺炎诊疗方案》第六版。

但是，四月底发表在《Cell Press》子刊《Med》上的探索性随机对照临床研究显示， 阿比朵尔治疗都未能改善患者的临床结果，接受阿尔比多治疗的患者与对照组在退烧率、咳嗽症状缓解率和胸部CT影像改善率等方面未显示出差异，但接受阿尔比多治疗的患者在随访期间发生腹泻、恶心、食欲不振等不良反应 ，而对照组则没有明显不良反应。

1.3.6 瑞德西韦

热门新药瑞德西韦治疗新冠肺炎的有效性存在较大争议，中美的III期临床试验得出不同结论。

中国临床试验结果：2020年4月30日，世界顶级医学期刊《柳叶刀》在线发表了王辰、曹彬团队针对新冠肺炎重症患者的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验结果：

评价：因为武汉采取了严格的防疫措施，本试验无法纳入足够的样本数量，试验结果的统计学意义存在争议，但是这项试验的结果足以说明瑞德西韦不是新冠特效药。

美国临床试验结果：5月22日，美国国立卫生研究院(NIH)对于瑞德西韦治疗新冠肺炎的III期临床试验结果在线发表在《新英格兰医学杂志(NEJM)》。

评价：瑞德西韦相比安慰剂治疗效果较好，试验数据证实瑞德西韦组患者恢复情况更好。值得注意的是：这项研究的结果显示，瑞德西韦在康复时间改善上表现出的积极信号是“有限”的，因为出现改善的是病情并不特别严重，不需要吸氧或者少量吸氧的患者。对于那些需要大量吸氧的患者，瑞德西韦的改善效果不明显。对于需要使用呼吸机或ECMO的病情危重的患者，瑞德西韦没有改善效果。

1.4 小结

全球疫情局势严峻：虽然国内疫情防控已经取得了阶段性胜利，但是世界范围内疫情正处于爆发期。长期隔离防控难度大：病毒传播机制不明；隔离封锁造成经济损失后果严重；疫情已经平复的地区出现反弹。

新冠热门药物治疗效果有限：

α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦（克立芝）、利巴韦林：疗效缺乏临床试验验证，副作用较大。
氯喹：因为缺乏疗效，FDA于6月15日宣布撤销氯喹/羟氯喹的紧急使用授权。
瑞德西韦：疗效存在较大争议。中国的临床试验结果表明瑞德西韦对治疗重症新冠肺炎没有显著疗效。美国的临床试验结果表明有对轻症患者疗效显著，但是对重症患者疗效有限。

要实现对疫情的完全控制，有三条思路：1. 物理隔离阻断病毒传播；2. 特效药；3. 疫苗。

对于第一条思路，世界各国的防控手段和效果证明了这条思路的可行性较低。尽管中国给出了“标准答案”，各国因为国情不同却没法“抄作业”。中国尽管基本控制住了本地疫情传播，但是仍受到其他国家地区输入性病例的影响。并且，就当疫情防控的重点已经转移到“外防输入”上时，北京出现了本地疫情反弹，且源头尚未查明。这体现了我们对新冠病毒的传播机制知之甚少，长期防控的难度大。

对于第二条思路，世界范围内目前没有治疗新冠的特效药。旧药新用效果不佳。热门药物氯喹近日被证明缺乏疗效，瑞德西韦的疗效存在争议。由于我们对新冠病毒的作用机制了解有限，短期内研发出特效新药的可能性较低。

由此可见，目前的情况下，有效的疫苗是完全控制住疫情的最佳方案，也是唯一方案。接下来我们将对目前全球新冠疫苗研发进展进行讨论。

二、全球新冠疫苗研发概况

2.1 新冠疫苗赛道：新型疫苗是研发热门

新冠疫情爆发以来，全世界展开了一场疫苗研发的竞赛。在世卫组织(WHO)6月28日公布的候选疫苗名单中，一共公布了148种在研疫苗。其中17种已经进入临床试验阶段，另外131种处于临床前阶段。根据疫苗作用原理和工艺分类，在研的新冠疫苗可以分为以下四类：

灭活疫苗和减毒活疫苗： 灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行培养，然后用加热或化学剂将其灭活。灭活疫苗即可由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成为裂解疫苗。减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，发生变异，毒性减弱，但仍保留其免疫原性的疫苗。
蛋白亚单位疫苗和基因工程重组蛋白疫苗：蛋白亚单位疫苗指通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出的具有免疫活性的片段制成的疫苗。基因工程重组蛋白疫苗是指通过基因工程的方式在工程细胞内表达纯化病原体抗原蛋白，然后制备成疫苗。
病毒载体疫苗：以复制缺陷的病毒为载体，装入基因工程制备的抗原蛋白或抗原的基因，制成病毒载体疫苗。
核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）：核酸疫苗是最新的疫苗技术，源于近几十年发展起来的基因治疗领域。核酸疫苗是将抗原蛋白对应的DNA或mRNA序列直接引入被接种者的细胞，通过被接种者细胞自身的转录系统转录并翻译成抗原蛋白，从而诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，获得相应的免疫保护。

前两类是较为传统的疫苗技术，后两类为新型疫苗。此次新冠疫苗的研发赛道里，采用新型疫苗技术的占了总数的一半以上，研发进展也较为领先。

2.2 新型疫苗vs传统疫苗

下面两张表格详细对比了传统疫苗和新型疫苗的生产技术，以及有效性和安全性。比起传统疫苗，新型疫苗有众多优势：生产工艺更简单，生产速度更快，研发、保存、运输成本更低，并且有效性和安全性更有保障。

从研发和生产的速度角度看：新型疫苗快于传统疫苗。

本次新冠疫苗研发竞赛中，跑在最前列的是mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。Moderna的mRNA-1273是全球第一个进入临床阶段的疫苗。第二个进入临床阶段的是康希诺研发的腺病毒载体疫苗。

mRNA疫苗的生产方式为体外转录（无细胞酶反应）合成。相比传统鸡胚疫苗（灭活疫苗和减毒活疫苗）和需要细菌或细胞培养扩增的DNA疫苗和病毒载体疫苗，mRNA疫苗的研发和生产的成本更低，生产速度更快。

2009年的H1N1流感全球大流行，从病毒基因序列上传到灭活疫苗进入临床试验用了89天，今年的新冠大流行，mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗仅用64天和67天就进入临床试验，时间缩短了近1/3。

值得称赞的是，DNA疗法公司Inovio利用已有的算法平台，在新冠病毒全基因序列公布后仅用3小时就设计好了针对新冠病毒的DNA疫苗蓝图，体现了新技术的速度优势。

三、新型疫苗研发进展

3.1 核酸疫苗研发进展

3.1.1 mRNA疫苗研发进展

mRNA疫苗是本次新冠疫苗研发竞赛中备受瞩目的一类疫苗技术。mRNA疫苗有众多优势：

有效性高：修饰mRNA分子可以使其更稳定，翻译率更高，从而更容易引起人体的免疫反应。跟递送系统相结合（如纳米脂质粒）可以让mRNA分子穿过细胞膜，在细胞内快速表达。对比病毒载体疫苗：病毒载体进入人体后会引起抗载体免疫反应，从而造成疫苗免疫原性降低，当再次注射疫苗时，也会因为人体已经有了抗载体免疫力而使疫苗无效。相比之下，mRNA疫苗直接用mRNA介导蛋白表达，不需要使用载体，因此免疫原性更好，也可以多次注射。
安全性高：所需原料均为人工合成的化学物质或者细菌表达产物，不包含有毒化学物质或细胞培养产物，因此对比传统疫苗和病毒载体疫苗安全性更有保障。对比病毒载体疫苗，mRNA疫苗不借助活病毒作为载体进入人体细胞内，活病毒载体(例如腺病毒载体）在进入人体内后有引起载体相关的不良免疫反应的风险。mRNA疫苗避免了这种风险。对比DNA疫苗，mRNA疫苗是非整合性的，不会进入细胞核使人体基因组产生插入式突变。mRNA会在细胞被自然降解，并且可以通过修饰mRNA分子或使用不同的递送方式来调节其在人体内的半衰期。
可以快速量产：mRNA疫苗通过体外转录反应生产。制造mRNA疫苗的主要基本原料有：质粒DNA（“蓝图”）、DNA依赖RNA聚合酶（“工人”）、核糖核苷三磷酸（“砖瓦”），以及用于修饰mRNA分子，纯化最终的mRNA产物的酶和反应发生所需的缓冲剂。原料都是现成的GMP级别的可追踪原料。产量高，原料成本低，生产工艺简单，容易快速量产。

聚焦：Moderna mRNA-1273

在本次疫情中，Moderna反应迅速，mRNA-1273是全球第一个进入临床试验阶段的疫苗。下图是Moderna新冠疫苗研发时间轴。

5月18日，Moderna公布了mRNA-1273疫苗I期临床试验的中期结果数据，以及小鼠身上的攻毒研究结果。mRNA-1273疫苗安全性和有效性在I期临床试验中得到初步验证。

I期试验的中期数据表明mRNA-1273的安全性和耐受性良好，有效性也得到了初步验证。根据I期临床的中期数据，mRNA-1273的免疫原性良好，低剂量就可以使被试者体内产生较多量的中和抗体。如果低剂量的疫苗的有效性在II/III期中能得到进一步验证，将意味着对产能产量的需求比预期大大减少。

但是，Moderna此次公布的结果并未发表在学术期刊上，目前数据可靠性还有待考证。I期临床试验共入组45人，三个剂量组各15人，本次Moderna却只公布了低、中两个剂量组各4人的中和抗体水平数据。Moderna的说法是尚未完成全部样本的检测。但是有人也因此质疑Moderna公布的数据不够透明。5月18日公布数据之后，Moderna的股价飞涨20%，公司市值也涨了近50亿美元。Moderna CEO在接受记者采访时表示I期临床的完整结果将在未来几周内以论文形式公布。

基于I期临床试验的中期数据，Moderna的II期临床试验中使用的剂量改为50µg和100µg（原计划为50µg和250µg）。II期临床计划录入600名被试者（18-54岁、55岁及以上各300名）。Moderna于6月11日公告，已完成18-54岁组300名被试者的全部入组，55岁及以上组已入组50人。III期临床试验的计划于今年7月份开始。将使用100µg的剂量。计划入组3万人。

疫苗生产方面，Moderna于5月1日与Lonza达成疫苗生产合作协议。如果剂量定为100µg，则预计产能将达到5亿剂/年。6月25日，Moderna与Catalent达成疫苗包装生产协议。Catalent将为Moderna提供装瓶、包装、标签、储存和运输服务。

3.1.2 DNA疫苗研发进展

聚焦：Inovio INO-4800

INO-4800靶向新冠病毒的主要表面抗原S蛋白。INOVIO利用已有的算法平台SynCon®，在新冠病毒全基因序列公布后仅用3小时就设计好了针对新冠病毒的DNA疫苗。

INO-4800使用的是环状DNA分子，也就是质粒DNA(pDNA)，其优点可以通过在质粒中插入起辅助作用的基因序列来达到佐剂的作用，因此使用DNA疫苗不需要额外添加佐剂，既降低成本又方便使用。另外，Inovio使用其专利药物递送仪器Cellectra®给药。这种仪器可以发送短暂的电脉冲，在细胞膜上可逆性的打开小孔，使药物可以进入细胞膜内。跨膜难是核酸药物的一大局限，Cellectra®提供了一种有效的解决方案。

5月20日，INOVIO在《自然》杂志子刊《Nature Communications》发表了INO-4800在小鼠和豚鼠身上的免疫原性试验结果。试验结果显示：INO-4800在小鼠和豚鼠身上均引起了强劲的的结合抗体反应、中和抗体反应、以及T淋巴细胞应答。接种了INO-4800疫苗的小鼠和豚鼠的肺部检测出了新冠病毒S蛋白特异性中和抗体，以及高水平的S蛋白特异性T淋巴细胞应答。

此前，Inovio使用同一平台研发的针对中东呼吸综合征(MERS)的DNA疫苗INO-4700是全球唯一一款在I/IIa期临床试验中展示了积极结果的疫苗。接种INO-4700疫苗有效的使人体内产生了的对病毒的特异性中和抗体，血清转换率高达95%。这也给这次新冠疫苗INO-4800临床试验的成功带来了希望。

目前，Inovio正在开展INO-4800的I期临床试验，II/III期临床试验正在等待审批，预计将于7或8月开始进行。

疫苗生产方面，Inovio已经和VGXI Inc.、Richter-Helm以及Ology Biosciences达成生产协议，预计到年底将可以生产1百万剂疫苗。

聚焦：哈佛医学院与杨森合作开发的DNA疫苗

5月20日，由哈佛医学院Beth Israel Deaconess医学中心和杨森(Janssen)合作研发的DNA疫苗恒河猴试验结果在《Science》上发表。试验测试了6款不同的候选DNA疫苗对新冠病毒感染的保护作用。

试验显示：在恒河猴新冠病毒感染模型中，DNA新冠疫苗能够对随后的新冠病毒感染产生保护效果。而且，对动物体液免疫和细胞免疫应答水平的检测表明，动物血液中的中和抗体滴度与保护效果呈正相关关系。

研究人员发现，与接受“假接种”的动物相比，在接种表达整个刺突蛋白的DNA疫苗的动物中，鼻拭子(NS)样本中的新冠病毒水平降低超过5000倍，支气管肺泡灌洗(BAL)样本中的新冠病毒水平降低超过1,200倍。在25只接种疫苗的动物中，有8只动物接受病毒挑战之后在NS和BAL样本中没有检测到新冠病毒。其余17只动物体内仍能检测到病毒，但数量大多少于未接种的动物。这表明，接种DNA疫苗能够对随后的新冠病毒感染起到一定保护作用。

但是，作者在论文中表示，试验结果表明该疫苗并不能达到“消除性免疫”(Sterilizing immunity)的标准，它的作用是在机体受到病毒感染时能更迅速的激发免疫反应，限制病毒的增殖和症状的出现。另外，本试验的样本含量较小，每款疫苗仅接种4-5只猴子。因此，该DNA疫苗激发的免疫反应是否能够提供足够的保护作用，目前仍然有待确认。

3.1.3 核酸疫苗的主要技术门槛：递送平台

核酸疫苗的关键技术门槛是递送平台技术。核酸类疫苗在进入人体后，需要被递送到指定的免疫递呈细胞来达到免疫治疗的效果。在去往目的地的旅途中，核酸疫苗要经过细胞外和细胞内的重重屏障（见下图）。因此，核酸类疫苗需要外层包裹的保护。

为了跨过这道技术门槛，各大核酸疫苗公司研发了不同的递送技术。主要的递送方式是用脂质粒包裹核酸。目前较为成熟的递送技术总结如下：

3.2 腺病毒载体疫苗研发进展

聚焦：康希诺Ad5腺病毒载体疫苗

军科院和康希诺合作研发的Ad5-nCoV腺病毒载体新冠疫苗采用的是比较常见的亚型5人体腺病毒(Ad5)，表达SARS-CoV-2棘突(S)糖蛋白。5月22日，《柳叶刀》杂志发布了Ad5-nCoV的I期临床试验结果——“重组腺病毒5型载体COVID-19疫苗的安全性、耐受性和免疫原性：剂量递增、开放标签、非随机、首次人体试验”。该研究旨在评价疫苗的安全性、耐受性和免疫抗原性。

整体看来，Ad5-nCoV的免疫原性和安全性良好。虽然有较大比例的参与者产生了不良反应，但是都是暂时性和自限性的。I期试验对疫苗有效性的进行了初步的探讨，结果显示疫苗可以较快速的使参与者体内产生中和抗体和细胞免疫应答。

6月29日，康希诺公告披露，Ad5-nCoV已于2020年6月25日获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，有效期一年。公告称，Ad5-nCoV已于6月11日完成II期临床试验揭盲，临床试验数据证实其具有良好的安全性，及较高的体液免疫及细胞免疫应答水平。总体试验结果表明，Ad5-nCoV具有预防由SARS-CoV-2引起的疾病的潜力。接下来要进展的III期临床试验将对接种疫苗的人进行攻毒试验，结果值得关注。

但是，对于Ad5-nCoV的有效性，学界仍存在较大争议：

耐受性：I期临床试验发表的论文中提到，45-60岁的参与者血清转换率低于<45岁的参与者，这说明此疫苗在年龄大的人中有效性可能不如年轻人。那如何才能提高疫苗在人体内的免疫原性呢？为了保证疫苗的安全，Ad5载体的自我复制基因被敲去，也就是说疫苗不会在注射人体中自行复制。所以，要提高免疫效果就需要加大免疫接种剂量，但是目前来看，高剂量组的耐受程度并不好。老年人（>60岁）自身免疫力低，多伴有慢性病，在感染新冠病毒后重症率和死亡率都远高于年轻人，因此也将成为疫苗的首要接种对象。值得注意的是，康希诺本次试验的被试者皆为18-60岁的健康成年人。耐受性数据虽整体良好，但产生不良反应的人比例并不低。让人不免担忧本疫苗是否会在健康状况偏差的老年人中产生更强烈的不良反应。并且，因为顾及到耐受性问题，通过增加剂量来提高疫苗在老年人体内的免疫原性的可行性也不高。II期试验中将纳入年龄>60岁的参与者，以验证这一人群对疫苗的耐受性，结果值得关注。
Ad5预存免疫问题：亚型5人体腺病毒(Ad5)应用中的一个主要问题是人体针对Ad5载体本身存在十分普遍的预存免疫，人体内较高的针对Ad5的中和抗体水平会显著地降低病毒载体的转导效率和转基因表达水平。据调查显示，北美人群Ad5中和抗体的血清阳性率为38-51.9%，在南非人群中则高达87.9-89.5%。 2013年发表的一项调查研究显示，我国人群对Ad5的血清阳性率非常高，这一试验纳入了中国六个地区（重庆、新疆、山西、天津、浙江、广州）共1154人，结果显示844人(73.1%)体内存在对Ad5的中和抗体。

Ad5-nCoV的I期临床试验结果也说明Ad5的预存免疫力对疫苗免疫原性存在较为显著的消极影响。低、中、高剂量组中分别有56%、53%、44%的人体内存在滴度>1:200的Ad5中和抗体。在这些人中，仅有25%、37%、63%的人（低、中、高剂量）在接种后第28天产生了至少增加4倍的中和抗体。这些人接种后的T细胞应答水平也更低。

目前尝试解决Ad5预存免疫问题的一大策略是使用在人体内血清阳性率较低的腺病毒亚型，如Ad26和Ad35。对这些不常见的亚型拥有预存免疫的人少，因此以他们作为载体的疫苗受预存免疫影响的可能性小。但是，临床试验显示，以这些不常见的亚型作为载体的疫苗的免疫原性和有效性不及以常见的Ad5作为载体的疫苗。据WHO公布的候选疫苗名单显示，仅有一项在研的基于Ad26的腺病毒载体疫苗（Janssen公司），目前处于临床前阶段。另一策略是使用动物身上的腺病毒，最常用的是猩猩腺病毒(ChAd)，牛津大学研发的ChAdOx1-S新冠疫苗就是使用了ChAd作为载体。

聚焦：牛津大学/阿斯利康 ChAdOx1-S疫苗（原名：ChAdOx1 nCoV-19）

ChAd中和抗体在人群中的血清阳性率一般低于15%，受预存免疫影响的可能性小于人腺病毒。但是，人体内预存的针对人腺病毒的细胞免疫可能会对ChAd产生交叉反应现象。这一理论已经在小鼠和非人灵长类动物模型中得到了验证：如果动物体内预先存在对人腺病毒Ad5的中和抗体，那么以ChAd作为载体的疫苗在动物身上能起到的保护作用就会大打折扣。

5月13日，牛津大学团队在bioRxiv发布了ChAdOx1-S疫苗在恒河猴身上的临床前试验结果的预印版。试验结果显示：注射了单剂ChAdOx1疫苗的猴子在接受攻毒之后均没有发生肺部病变，相比没有接种疫苗的猴子临床症状也更轻。但是，值得关注的是，疫苗未能阻止新冠病毒在猴子体内复制。从接种了疫苗的猴子的鼻腔中提取出的病毒数相比未接受疫苗的猴子并没有减少（见下图）。

这一结果令人忧心。这说明在猴子身上ChAdOx1-S疫苗只能预防病症，但不能预防病毒传播。如果在人体内的效果也是如此，那么此疫苗阻断新冠病毒在人群中传播的效力将不能保证。目前，ChAdOx1的I期临床试验正在进行，已经入组了超过1,000名志愿者，结果值得关注。

四、新型疫苗行业受资本追捧

4.1 已上市的疫苗公司股价上涨

新冠疫情爆发以来，专注于新型疫苗技术、研发进展较快的新型疫苗公司股价变化纷纷上涨：

4.2 国内外疫苗公司纷纷布局新型疫苗研发

4.2.1 疫苗领域“四大天王”布局新型疫苗研发

赛诺菲巴斯德

3月27日，赛诺菲巴斯德宣布与Translate Bio合作研发针对新冠病毒的mRNA疫苗，目前处于临床前阶段。Tranlate Bio另有多个临床前阶段的mRNA疫苗项目正在与赛诺菲巴斯德合作，涵盖流感，病毒感染和细菌感染领域。

4月14日，赛诺菲巴斯德和GSK宣布合作研发针对新冠病毒的重组蛋白疫苗。赛诺菲通过下属公司Protein Sciences的流感疫苗平台Flublok®提供DNA重组抗原蛋白（S蛋白），GSK提供佐剂技术。此项目获得来自BARDA的3,000万美元资助。目前处于临床前阶段，预计于2020年下半年进入I期临床，2021年下半年获批上市。

除了与赛诺菲巴斯德合作研发重组蛋白疫苗以外，GSK还与厦门万泰沧海、三叶草制药合作研发新冠亚单位疫苗，GSK将提供佐剂技术。另外，GSK已有两款新型疫苗进入临床试验阶段：

默沙东

5月26日，默沙东宣布收购Themis Bioscience。Themis和美国巴斯德研究所和匹兹堡大学疫苗研究中心合作，开发了针对新冠病毒的麻疹病毒载体疫苗。3月19日获得流行病预防创新联盟(CEPI)490万美元的资助。

默沙东与非营利性科研机构国际艾滋病疫苗计划(IAVI)合作开发针对新冠病毒的重组水疱性口炎病毒载体疫苗rVSVΔG-CoV2，获得来自BARDA的3,800万美元资助。此前，默沙东利用同一平台研发的埃博拉病毒疫苗ERVEBO®已于2019年12月获FDA批准上市。

辉瑞

辉瑞2018年起与BioNTech达成合作协议，共同研发针对流感病毒的mRNA疫苗。今年3月17日，两公司达成协议，共同研发mRNA新冠疫苗。此次合作辉瑞将贡献在疫苗研发，监管能力以及全球制造和分销网络方面的广泛专业知识。根据该协议的条款，辉瑞将向BioNTech支付1.85亿美元的预付款。BioNTech有资格获得高达5.63亿美元的未来里程碑付款，潜在总对价为7.48亿美元。辉瑞和BioNTech将平均分担开发成本。最初，辉瑞将提供100％的开发成本，而BioNTech将在疫苗商业化期间偿还辉瑞50％的开发成本。I/II期临床试验已于4月22日在德国开始。

4.2.2 国内外疫苗企业通过合作布局新型疫苗研发

阿斯利康&牛津大学

4月30日获得牛津大学研发的ChAdOx-S腺病毒载体疫苗的授权，疫苗更名为AZD1222。公司将负责疫苗的生产和全球发售。产能预计可以达到10亿剂。5月21日，公司获得来自BARDA的12亿美元资金，用于研发生产AZD1222，III期临床试验将入组3万人，并将开展儿童临床试验。

杨森&哈佛大学医学院

杨森与哈佛大学医学院合作研发针对新冠病毒的DNA疫苗，恒河猴试验结果于5月20日在《Science》杂志发表。此外，杨森也自主研发针对新冠病毒的Ad26腺病毒载体疫苗，获得来自BARDA的4.6亿美元资助。采用同一平台的埃博拉疫苗Ad26.ZEBOV已完成III期临床试验，已向EMA提交上市授权申请