新冠重症患者的希望：华人团队研发新药获FDA特批进临床III期

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钛媒体注：本文来源于微信公众号八点健闻（ID：HealthInsight），作者丨王晨，责编丨刘冉，钛媒体经授权发布。

降低新冠重症患者的死亡率，一直是国内外医学专家关注的重要问题。

据武汉多位一线临床专家的经验证实，新冠重症患者中大量出现“细胞因子风暴”，这种人体免疫细胞面临病毒攻击下的过度反应，杀伤正常人体组织，造成肺部损伤和多器官衰竭，是导致患者死亡的重要原因。

虽然目前已有几种参与免疫调控的药物获得美国FDA批准，但据临床一线专家认为“这些药在实际使用过程中，还没有一个证实有效。”

2020年4月份，一种由美国华人科研团队研发的名为CD24Fc融合蛋白的一类新药（一类药指未在国内外上市销售的药品），获得FDA特批直接进入临床III期试验，让相关领域的专家看到了希望。

CD24，全称为cluster of differentiation 24，是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定表面蛋白。已知与先天免疫细胞上的Siglec-10（sialic-acid-binding Ig-like lectin10）相互作用，以抑制响应感染、败血症、肝损伤和移植物抗宿主疾病的破坏性炎症反应。

在过去一个月，CD24Fc临床III期随机双盲试验在美国十二个医学研究中心已治疗了60余位新冠重症病人（未上呼吸机，但需要氧气支持）。

“最终确定的入组人数为200余名，现在的样本数据还很小，但让人觉得‘充满信心和希望’”。CD24Fc新药发明人、昂科免疫创始人、美国科学促进会院士刘阳博士告诉八点健闻。

今年4月8日，在其首席医疗官郑盼教授的带领下，昂科免疫公司的CD24Fc项目获FDA特批进入临床III期，在新冠重症病人群体中进行随机双盲多中心临床试验。刘阳郑盼团队的试验能进展到临床III期，是因为CD24Fc早在2015年就完成了药物安全性测试的I期临床试验，在和新冠肺炎重症病人有同样致死原因的病人群体上也已进行了有效性试验——它的两个预防GVHD(移植物抗宿主病，用于骨髓移植病人的细胞因子风暴)II期临床试验于2016至2019年完成。FDA已于2019年底批准了CD24Fc预防GVHD的III期临床试验。

CD24Fc的临床试验已经历4年，而关于CD24在人体免疫系统内的理论研究，刘阳已进行了近30年。

“因为‘细胞因子异常’导致的死亡，不仅在新冠重症病人中存在，在SARS、MERS（中东呼吸综合征）、埃博拉出血热以及白血病骨髓移植病人群体中广泛存在，因此前期临床试验结果，为用于今年陡然增多的新冠病人群体提供了一定的依据。”美国昂科首席医学官郑盼解释了为何CD24Fc能够迅速进入临床III期试验。

对CD24的研究已有近30年

2000年成立的美国昂科免疫生物技术公司，创始人刘阳教授是美国科学促进会院士,现任美国马里兰大学人类病毒研究所免疫治疗中心主任,是国际知名免疫学家。

刘阳于上世纪70年代末在武汉大学生物系就读本科时期，即选择了免疫学这一学术研究道路，随后在中国科学院协和医学院院长、中国小儿麻痹病毒（糖丸）疫苗发明人顾方舟教授指导下攻读研究生；80年代中期，到澳大利亚国立大学攻读免疫学博士，随后又到美国耶鲁大学，师从著名免疫学家Charles Janeway教授攻读博士后。1992年，他在纽约大学医学院开始建立独立实验室。

在学术领域，刘阳在包括Cell、Nature、Science在内的学术期刊发表SCI论文200余篇，作为发明人申请专利80余项，获批27项，其中多项专利成果转化为产品，其中1项进入两个III期临床试验和两个II期试验，1项进入I期临床试验，2项进入临床前开发阶段。

在近30年的学术研究生涯中，刘阳认为，科学家“应该花精力把从自然界学到的规律转化为征服自然的工具”。因此，在2000年，他和郑盼、管坤良、游明共同创办了美国昂科免疫，研发肿瘤与自身免疫疾病的药物。临床试验由郑盼教授负责。郑盼是协和医大医学博士、总住院医生、耶鲁大学哲学博士、纽约大学住院医师，1998年起在俄亥俄州立大学和密歇根大学任教授，现任美国昂科免疫公司首席医学官和美国马里兰大医学院教授。

免疫分为两种，一种是天然免疫，即人类免疫系统天生的“排外本能”；另一种是获得性免疫，即人体对来犯微生物的精确识别免疫行为。获得性免疫是由B细胞和T淋巴细胞完成。B细胞产生抗体，消灭细胞外的病原体；T细胞则有两种，一种能杀伤病毒感染细胞，另一种帮助激活其它免疫细胞。

刘阳在美国耶鲁大学做博士后时，已经发现CD24在获得性免疫中的重要作用。2007年之后，刘阳和他的团队发现了CD24在组织损伤的天然免疫里的独特作用。

新冠病毒的致病性和人体组织损伤的天然免疫反应有着非常密切的关系。

新冠病毒在进入人体细胞后，要把细胞裂解掉才能出来，因此它感染哪个细胞，那个细胞就会死亡。死亡的细胞会引起炎症反应。2008年，刘阳郑盼课题组做了小鼠肝损伤实验。去掉CD24分子后，小鼠会产生爆发性肝损伤，如果保留CD24分子则不会产生。进一步研究表明，CD24能选择性抑制组织损伤引起的炎症反应。在大量细胞坏死时，如果缺乏CD24的抑炎通路，炎症反应就会爆发，严重损害机体。

这项2009年发表在《科学》杂志上的CD24分子研究，是CD24Fc新药的理论基础。CD24Fc与体内的CD24一样，能选择性地抑制细胞死亡引起的炎症反应。

△ 内源性CD24抑制炎症反应（图片来自昂科官网）

2015年开始，刘阳郑盼团队陆续开展CD24Fc的I期、II期临床试验，在正常人体内证实安全性之外，II期临床针对的是骨髓移植患者的正常免疫机体损伤和炎症因子异常状况，已经完成的两个II期临床试验显示，在骨髓移植的第一个月，CD24Fc双周间隔给药3次，可以完全避免重度急性移植物抗宿主病的发生，同时还降低了白血病的复发，显著提高骨髓移植的总生存率。

CD24Fc如何治疗新冠重症？

和预防性抗体药物不同，CD24Fc不是用于正常人预防感染新冠病毒，它起的是治疗作用，可以应用于需要氧气支持的新冠重症、危重症患者。

“CD24Fc不是守门人，而是一个斗士。病毒就像强盗，我们不管它是什么强盗，如何进入房子（人体），就要积极应对强盗对房间带来的破坏。”刘阳把CD24Fc的作用打了一个比方。

一直奋战在武汉抗疫一线的中南大学重症医疗科主任彭志勇表示，虽然没有具体数据，但新冠重症患者的死亡和患者体内的细胞因子风暴多少都有关系。

另一位全程在武汉一线的专家，北京中日友好医院呼吸与危重症医学科主任医师曹彬同样认为，“细胞因子风暴是重症COVID-19患者的另一特点。”

当细胞因子过多的时候，能导致T细胞的死亡或功能耗竭。在新冠肺炎重症患者体内，T细胞的减少比艾滋病患者更甚。而细胞因子过高和T细胞死亡互为因果，形成一个恶性循环。既减缓了病毒清除的速度，也可能影响免疫力的持续时间。如果能把天然免疫的强度降下来，T细胞就会按部就班地做份内的事，比如清除病毒，防止下次感染。

更可怕的是，新冠病毒会对危重症病人的多个器官带来损害。对死亡新冠病人的尸检及一线医生的观察发现，危重症病人常伴随多种并发症，在肺炎之外，还有严重的心脏、肾脏等其它器官的损伤。其中，心脏方面的并发症是新冠病毒肺炎常见的并发症，曹彬团队治疗的几例患者即死于心脏骤停和心脏并发症。此外，由于血管内皮受损，病人血管内也形成了血栓。

彭志勇所在的中南医院2月7日收治的第二批50名病人，是从武汉其它医院和ICU转入的，病情都非常严重。超过60%的病人有心脏问题，20%伴有AKI(急性肾损伤)。所有的病人都有严重的肺损伤。

而新冠病毒导致的人体天然免疫的组织损伤和细胞因子风暴，是刘阳团队研发的CD24Fc针对性解决的问题。

“我不太用细胞因子风暴这个词语，更倾向于使用‘细胞炎症因子释放综合征’，有时细胞的炎症因子并不是那么高，只要有一个整体性的紊乱，也会导致严重的后果”。刘阳说道。

在刘阳的介绍中，CD24Fc并不像其它的靶向药，只针对一个细胞因子，而是一种综合调节。它对和炎症发生因素相关的炎症分子、催化因子都起作用。在新冠病毒感染早期，是T细胞起反应，当新冠病毒进入肺部，肺部细胞会产生持续损伤，导致肺部的更多破坏和死亡，T细胞在过度活化后死亡或功能衰竭，无法消灭被病毒感染的细胞。而CD24Fc在病毒进入淋巴系统时不抑制T细胞的活化，但会在病毒引起人体其它部位组织损伤时整体性降低细胞死亡的炎症反应，保护T细胞存活并维系正常功能。

80%的新冠重症患者凝血功能都有异常，容易形成血栓。近来研究提示，血栓可能是新冠患者的心脏甚至脑部损伤的罪魁祸首。在刘阳团队2015年做的CD24Fc第一期临床试验中，他发现CD24Fc对于人体凝血功能的也有显著的调节作用。“它会影响人体6个调控凝血功能的基因表达，希望对血栓有一定的治疗的作用。”刘阳说道。

临床III期的美国进展

2012年MERS（中东呼吸综合症）和2015年埃博拉出血热爆发时，刘阳就想在美国开展CD24Fc相关临床研究，但MERS和埃博拉并未在美国流行。

今年三月份，广州昂科免疫公司（美国昂科在中国的研发中心）获中国药监局批准，在中国进行重症新冠肺炎治疗临床试验。有幸的是， 国内上下一心，控制住了疫情。新冠病毒在美国肆虐时，CD24Fc已在美国做完I、II期临床试验，刘阳及其团队紧急向FDA申请对新冠患者开展III期临床试验，四月份通过了FDA特批。

据郑盼介绍，4月8日，CD24Fc III期随机双盲临床试验获批，美国昂科已和美国12个医疗中心展开合作。4月24日，第一个新冠重症病人入组，目前，入组病人已达到60余位。“这是非常快的速度，平时开展的临床试验，前半年都不一定能收到10个病人。”郑盼说道。

CD24Fc III期随机双盲临床试验预计入组病人230余名。当时在向FDA提交新药临床试验设计时，没有按照降低病人死亡率设计，而是按照新冠重症病人症状改善时间。“如果按照降低病人死亡率为首要终点进行设计，需要的病人样本要逾千名，按照新冠病人症状改善时间设计，样本数200～300就够了，而且这从根本上也是会降低新冠重症病人死亡率的——病人只要恢复快，死亡率也会降低。”刘阳解释道。

预计III期试验将在今年8月份结束。如果试验结果满意，昂科免疫将申请FDA紧急授权临床用药，为人类战胜新冠病毒做出贡献。

“虽然CD24Fc不能取代疫苗，但它能够让新冠病毒变得不那么可怕。减少病人住院时间，也能解决医疗资源挤兑的局面，让新冠重症患者有药可医。”郑盼补充说。

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