TIGIT拯救“内卷”?跨国巨头跌倒,本土药企跟跑

钛媒体  •  扫码分享
我是创始人李岩:很抱歉!给自己产品做个广告,点击进来看看。  

TIGIT拯救“内卷”?跨国巨头跌倒,本土药企跟跑

TIGIT拯救“内卷”?跨国巨头跌倒,本土药企跟跑

同写意

· 2023.02.16 18:54



微信扫码

633
TIGIT拯救“内卷”?跨国巨头跌倒,本土药企跟跑

过去的2022年,TIGIT研究接连失败,但对于创新药来说,失败或许才是常态。期待“下一个PD-1”早日出现。

TIGIT拯救“内卷”?跨国巨头跌倒,本土药企跟跑

图片来源@视觉中国

文丨同写意,作者|Daisy,编辑丨于靖

TIGIT成药之路,又一次遭遇挫败。这回报忧的,是BMS。

大约一年前,BMS曾成功推出首款LAG-3抑制剂。但一年后,同样在免疫检查点领域,BMS却并不能如愿以偿。近期BMS公布财报之际,同时宣布由于安全性问题,决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验。

一路高歌猛进的TIGIT新药开发,去年以来因“老大哥”罗氏披露的的数据不尽人意而横生枝节。如今,BMS的失败,无疑给这片巨头争相涌入的“蓝海”再次蒙上一层阴霾。

单药效果不佳,联用效果似乎又不稳定——TIGIT抑制剂的“捉摸不定”,并未打消先行者和后来者的决心。不只是BMS、罗氏等MNC没有放弃努力,更多的Biotech也摩拳擦掌,尝试抢占“首个”之名。

究竟是什么样的魅力,让业界对TIGIT如此前仆后继?MNC的跌倒,又能否为本土创新的成功提供“避雷指南”?

01 寻找“下一个PD-1”

TIGIT赛道的“热火朝天”,离不开PD-1/L1抑制剂的刺激。

作为IO疗法的代表之一,针对PD-1/L1等免疫检查点的药物出现,引发了业界对广谱高效抗癌的极大兴趣。当然,商业化也颇为亮眼。2022年,光是Keytruda,就为默沙东带来超过200亿美元的营收。

不过,PD-1药物虽然显著改善了多种癌症的预后,但仍有一部分患者会出现耐药,甚至疾病进展。临床实践中,PD-1单抗治疗肿瘤的响应率仍相对偏低。另一方面,随着PD-1/L1药物的陆续上市,竞争白热化已难以避免。追逐PD-1/L1了几年后,业界再次转向,寻找下一代IO疗法。

因为独特的作用机制,以及与PD-1药物让人遐想的联用效果,TIGIT抑制剂逐渐走到聚光灯下。

TIGIT是NK细胞和T细胞共有的抑制性受体,可与肿瘤细胞上高表达的PVR受体相互结合,介导免疫反应的抑制信号,从而直接抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,效果类似于PD-1对T细胞的抑制作用。

TIGIT机制

2009年,TIGIT由基因泰克的科研团队首先发现。也正是在这一年,罗氏以468亿美元的价格收购了基因泰克,为后续入局TIGIT抑制剂开发竞赛打下基础。

但作为最具有潜力的免疫检查点之一,TIGIT仍有不少门槛需要跨越。而最明显的“硬伤”就是TIGIT单药疗效低。这也影响了TIGIT抑制剂的临床突破点,更多是寻求合适的协同用药以增强免疫治疗的效果。

在分子机制层面,科学家已验证了TIGIT单抗和PD-1单抗联用可取得更好的肿瘤临床治疗效果——同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭,提高药效的同时,还能降低毒副作用,产生“1+1>2”的效果。这种能力一度令TIGIT被视为免疫疗法的热点,甚至获得“下一个PD-1”的称号。

2020年ASCO大会上,TIGIT单抗tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗一项II期临床的惊艳数据,让罗氏成为业界关注的焦点。某种程度上看,这次成功,加速了包括本土药企在内的玩家纷纷下场。

然而,TIGIT的研究并未如业界期待的那样进展快速且热烈,反而接二连三传来临床失败的消息,对TIGIT的信仰也在摇摇欲坠。

02 巨头押宝,接连受挫

如果简单粗暴地以数量来论,大概没有哪家药企比BMS更懂免疫检查点抑制剂。在后者现有的商业化产品中,囊括了目前已经得到验证的三个靶点,除了上文提及的LAG-3,还有因诺奖名声在外的PD-1和CTLA-4。

可失败还是光临了BMS。2月,BMS决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验,该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。

BMS首席医学官Samit Hirawat透露,他们在联合用药时观察到了毒性。Hirawat承诺,BMS会提供更多关于三联疗法的数据和细节,“但出于安全考虑”,该团队决定在这个时候终止这项试验。

此前,因临床数据良好,行业对BMS-986207的期待值仅次于罗氏TIGIT抗体tiragolumab。即使在去年12月,BMS-986207与Opdivo、Compugen靶向PVRIG抗体COM701的组合疗法也在卵巢癌患者中取得积极结果,且耐药性良好。

如今失败,着实有些突然。BMS-986207的未来成谜,可对于BMS来说,TIGIT项目还有“PlanB”。

2021年5月,BMS用2亿美元首付款、13.6亿美元潜在的里程碑付款以及净产品销售的两位数分层特许权使用费,从Agenus引进双特异性抗体AGEN1777的全球开发和商业化权益。

AGEN1777是一款潜在first-in-class的TIGIT双抗。经过工程改造,该双抗具有增强的Fc区,可实现高结合亲和力并改善T和NK细胞的活化。通过靶向在T细胞和NK细胞上表达的主要抑制受体,该双抗可提高抗肿瘤活性,药物机制与罗氏开发的tiragolumab相似。

临床前研究证实,AGEN1777在PD-1单药或TIGIT单药无效的肿瘤模型中,显示出巨大的治疗潜力。

与BMS自主研发采用Fc端ADCC作用活性降低的抗体策略不同,AGEN1777采用了Fc端增强型设计,可见BMS正在对TIGIT作用的多种可能性进行尝试。

TIGIT的领头羊罗氏旗下的tiragolumab同样选择了保留Fc功能。然而,罗氏却不止一次在TIGIT项目栽跟头。

2022年3月,罗氏宣布PD-L1+TIGIT+化疗联合治疗小细胞肺癌的III期临床SHYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点;2022年5月,罗氏再次宣布,其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析时,未能达到共同主要研究终点之一的PFS,试验失败。

业内人士分析,与PD-1/L1联用并未取得成功的因素很多,可能是PD-1/L1的强效掩盖了TIGIT抑制剂的治疗效力,也可能是过于积极的前期试验结果,不具有太多代表性,却放大了大家对TIGIT抑制剂后期临床的期待。

通常,III期临床样本量的增加,加大了临床的操作难度,后期临床的失败并不鲜见。所以,罗氏并不气馁,他们并在公告中强调,联合治疗带来数值上的改善,研究将继续进行,直至下一次中期分析及OS分析。对2023年的展望中,罗氏也把TIGIT资产列在值得关注的计划内。

 

03 日益拥挤的新赛道

在TIGIT抑制剂进入临床前,罗氏的科学家们坐过很长一段时间的冷板凳。

2016年5月,罗氏开启TIGIT抗体tiragolumab的I期临床试验,默沙东紧随其后,于同年12月开启TIGIT抗体MK7684的I期临床研究。

默沙东TIGIT项目临床阶段(来源:官网)

2021年,TIGIT赛道大爆发,相关合作交易金额有几十亿美元。其中,也出现了本土药企的身影。

  • 2021年6月,GSK与iTeos Therapeutics达成合作协议,引进后者研发的TIGIT单抗EOS-448,GSK为此支付约21亿美元(6.25亿美元预付款和14.5亿美元里程碑金额)。
  • 2021年11月,吉利德向Arcus Biosciences支付了7.5亿美元,获得包括两款靶向TIGIT在内的Arcus多个临床研发项目。
  • 2021年12月,诺华以3亿美元预付款,6亿美元或7亿美元的额外付款,18.95亿美元里程碑款,获得百济神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益。

国内,百济神州TIGIT单抗ociperlimab的研发走在前列。资料显示,该药具有完整的Fc功能、能够有效与C1q及Fcγ受体结合,引发抗体依赖的细胞毒作用,且与抗PD-1/PD-L1抗体联合使用可发挥协同抗肿瘤作用。

早在2020年,百济神州创始人王晓东就表示,公司研发管线中最为期待的产品是TIGIT抗体。现阶段,ociperlimab联合治疗非小细胞肺癌的两项研究已处在III期临床阶段。

百济神州TIGIT III期临床项目(来源:官网)

 

百济神州TIGIT III期临床项目(来源:官网)

但鉴于罗氏等MNC的接连失利,业界对ociperlimab的态度也转向谨慎。

信达生物是第一家在国内开展TIGIT药物临床研究的企业。去年ESMO IO大会上,信达生物公布了TIGIT单抗IBI939联合信迪利单抗一线治疗非小细胞肺癌临床数据。当时,信达生物制药集团高级副总裁周辉表示,该研究展现出较长的无进展生存期,疗效令人鼓舞,接受联合治疗的受试者发生的安全性事件整体可控,未出现新的安全性信号。

2021年10月,康方生物的TIGIT抑制剂AK127联合PD-1/CTLA-4双抗AK104治疗晚期或转移性实体瘤的I期临床试验,在澳大利亚完成首例患者给药。

非临床资料显示,AK127具有高效阻断TIGIT/PVR相互作用的生物活性。而PVR是TIGIT的生理性配体,两者结合会抑制T细胞及NK细胞活性。这提示,AK127可有效接触免疫细胞活性抑制,使免疫细胞恢复正常免疫功能。

除了上述本土药企之外,恒瑞医药、君实生物、百奥泰等纷纷入局,各家对于Fc功能的编辑也各不相同。

从药物设计机制上讲,TIGIT单抗的差异化表现在Fc功能上。抗体Fc功能的存在或缺失,是否会对抗TIGIT抗体的临床疗效产生影响,仍有待观察。是继续开发Fc活性强的IgG1抗体,利用Fc介导的ADCC或/CDC活性,耗竭TIGIT配体高表达的肿瘤Tregs细胞?还是开发Fc活性弱的IgG2和IgG4型抗体,直接阻断TIGIT活性以恢复T细胞杀伤功能,并增强NK细胞的杀伤功能?太多问题需要回答。

过去的2022年,TIGIT研究接连失败,但对于创新药来说,失败或许才是常态。TIGIT靶点作用机制仍有待进一步厘清,相关作用还在摸索中。期待“下一个PD-1”早日出现。

参考文献:

  • 举步维艰,TIGIT抑制剂能否成为下一个PD-1单抗?;健康界
  • TIGIT溃败众生相:罗氏梦碎、百济失掉主心骨or赶超MNC、一众Biotech该放弃吗?;E药经理人
  • 犹豫还是ALL IN?TIGIT首个全球三期临床失败;BIG生物创新社
  • 让罗氏「摔了两跤」的TIGIT赛道,百济、信达、康方…能否成为「黑马」?;insight数据库
  • TIGIT启示录:难以撼动的PD-1,九死一生的创新;动脉新医药
投稿 生物医药 创新药

16篇资讯

2关注

同写意

关注

这个人很懒,还没有个人签名。

最近资讯

  • TIGIT拯救“内卷”?跨国巨头跌倒,本土药企跟跑
  • 后修美乐时代,艾伯维会从MNC营收榜单前列消失吗?
  • 失意者联盟:难以讲好的新冠疫苗故事
本文系作者同写意授权钛媒体发表,并经钛媒体编辑,转载请注明出处、作者和本文链接。
本内容来源于钛媒体钛度号,文章内容仅供参考、交流、学习,不构成投资建议。
想和千万钛媒体用户分享你的新奇观点和发现,点击这里投稿 。创业或融资寻求报道,点击这里。

敬原创,有钛度,得赞赏

”支持原创,赞赏一下“
钛粉41049 钛粉82099 正见TrueView 小团子978493 钛好257273 钛粉61583
566人已赞赏 >
566换成打赏总人数566人赞赏钛媒体文章
  • 钛粉41049

    钛粉41049 赞赏了

    负债高企,深陷亏损泥潭,科陆电子叒要募资补流

    约2天以前
  • 钛粉82099

    钛粉82099 赞赏了

    从卖火柴的小男孩到“宜家掌舵者”,商业天才的经营哲...

    约5天以前
  • 正见TrueView

    正见Tru... 赞赏了

    SaaS十词,“点火”2023

    2023-02-03 17:40
  • 小团子978493

    小团子97... 赞赏了

    一文速览【2022 中国经济年报】:人口首现历史性...

    2023-01-18 02:02
  • 钛好257273

    钛好257... 赞赏了

    国产电动车的沸腾2023:走向更残酷的牌桌

    2023-01-16 07:45
  • 钛粉61583

    钛粉61583 赞赏了

    华宝新能:坚守长期主义,缔造商业之上的价值

    2022-12-31 00:06
  • 钛a66t5Q

    钛a66t... 赞赏了

    跨界咖啡,是个好副业吗?

    2022-12-30 17:11
  • 赚赚

    赚赚 赞赏了

    小红书给流量“削藩”

    2022-12-30 00:36
  • 钛粉81950

    钛粉81950 赞赏了

    东北下岗往事轮回,一个家庭时隔20年的两次失业创伤

    2022-12-20 10:24
  • 钛富279726

    钛富279... 赞赏了

    蜜雪冰城「向下」的烦恼

    2022-12-09 08:48
  • 钛粉41450

    钛粉41450 赞赏了

    遭阿里减持8000万股的商汤科技,何时盈利?

    2022-11-24 22:45
  • 钛粉81947

    钛粉81947 赞赏了

    历史进程中的茅台与6次暴跌

    2022-10-28 12:23
  • 钛粉48375

    钛粉48375 赞赏了

    7种傲慢与偏见,导致互联网人改造传统行业失败

    2022-10-20 19:53
  • 想暴富257467

    想暴富25... 赞赏了

    7种傲慢与偏见,导致互联网人改造传统行业失败

    2022-10-20 17:18
  • 钛粉61006

    钛粉61006 赞赏了

    7种傲慢与偏见,导致互联网人改造传统行业失败

    2022-10-20 16:41
  • AIBEN

    AIBEN 赞赏了

    月费不到100块、1分钟出图,AI作画要打翻多少设...

    2022-10-17 15:10
  • 钛粉36011

    钛粉36011 赞赏了

    身处风口却“一桩难求”,一文看懂充电桩产业全景|钛...

    2022-10-14 14:27
  • 钛粉36716

    钛粉36716 赞赏了

    身处风口却“一桩难求”,一文看懂充电桩产业全景|钛...

    2022-10-14 14:24
  • 钛精378261

    钛精378... 赞赏了

    那些"上不了席面”的私房美味

    2022-10-10 13:04
  • 钛粉18902

    钛粉18902 赞赏了

    中集李凌寒:数字化供应链的动因、要素及实践|202...

    2022-10-01 11:40
  • 有颜有钱535711

    有颜有钱5... 赞赏了

    中集李凌寒:数字化供应链的动因、要素及实践|202...

    2022-09-30 19:02
  • 钛粉29232

    钛粉29232 赞赏了

    割韭菜、白嫖、疯狂AMA……在30多个元宇宙Web...

    2022-09-15 15:45
  • 钛小773590

    钛小773... 赞赏了

    沈抖发布百度智能云新战略,回答了“木星”与“蜻蜓”...

    2022-09-10 09:33
  • 钛粉07914

    钛粉07914 赞赏了

    钛媒体Pro创投日报:9月2日收录投融资项目25起

    2022-09-03 03:20
  • 钛粉65687

    钛粉65687 赞赏了

    银泰百货“破产第一案”背后:苦涩退场,西安城改的挽...

    2022-08-19 17:41
  • 钛粉61539

    钛粉61539 赞赏了

    对话蚂蚁集团副总裁何勇明:“支付宝不对标抖音”

    2022-08-06 13:53
  • 钛粉60785

    钛粉60785 赞赏了

    近10亿募资闲置理财如今又推14亿定增,泽璟制药持...

    2022-07-27 14:44
  • 在天空中自由翱翔的百灵鸟

    在天空中自... 赞赏了

    钛媒体Pro创投日报:7月21日收录投融资项目32...

    2022-07-22 16:40
  • 钛粉14772

    钛粉14772 赞赏了

    寻找下一个“玻色因”,国货抗衰盯上了蓝铜胜肽

    2022-07-22 10:47
  • 单晶冰糖啦啦啦

    单晶冰糖啦... 赞赏了

    宁德时代依靠钠电池可以维持万亿市值吗?

    2022-07-22 10:37
  • 钛友趣641500

    钛友趣64... 赞赏了

    女性专属时尚座驾,欧拉芭蕾猫上市19.3万元起售

    2022-07-12 23:58
  • 钛粉93105

    钛粉93105 赞赏了

    TapTap塌房,“中国Steam”的故事结束了

    2022-07-12 14:02
  • 已注销用户

    已注销用户 赞赏了

    【医疗健康周报】第26周:“康诺亚生物”获得1.9...

    2022-07-07 15:05
  • 钛粉97884

    钛粉97884 赞赏了

    零和游戏与非零和玩家:InterSystems的数...

    2022-06-29 22:21
  • 钛粉97003

    钛粉97003 赞赏了

    零和游戏与非零和玩家:InterSystems的数...

    2022-06-29 21:58
  • 钛粉97388

    钛粉97388 赞赏了

    零和游戏与非零和玩家:InterSystems的数...

    2022-06-29 21:50
  • 钛粉11323

    钛粉11323 赞赏了

    丰谷酒业换帅!李寒松出任党委书记、董事长

    2022-06-28 17:09
  • 钛粉97508

    钛粉97508 赞赏了

    海外港口货物积压,商家提前备货,今年外贸旺季来得有...

    2022-06-24 18:44
  • 钛粉36186

    钛粉36186 赞赏了

    习酒划转茅台集团财务公司5%股权,上市仍在“激烈博...

    2022-06-21 15:25
  • 钛粉66633

    钛粉66633 赞赏了

    重新定义“一体化”?HR SaaS产品PaaS化之...

    2022-06-16 08:51
  • 碧天黄地

    碧天黄地 赞赏了

    未来汽车如何实现创新与融合?几位大佬有话说

    2022-05-30 21:37
  • 钛友趣763786

    钛友趣76... 赞赏了

    批量招聘难题何解?他们发现了HRSaaS的新机会 ...

    2022-05-26 23:38
  • 单晶冰糖啦啦啦

    单晶冰糖啦... 赞赏了

    钛媒体华南中心成立 全财经战略布局再进一步

    2022-05-25 11:30
  • 钛粉89798

    钛粉89798 赞赏了

    郑大一附院,一家“超级医院”的双面特写

    2022-05-21 06:19
  • 钛粉00698

    钛粉00698 赞赏了

    大厂深蹲,时代向前

    2022-05-19 10:27
  • 刘成军

    刘成军 赞赏了

    中国信通院院长余晓晖:加快构建我国特色的工业互联网...

    2022-05-18 14:09
  • 已注销用户

    已注销用户 赞赏了

    Netflix真的会为「卖广告」掏出真心吗

    2022-05-17 10:19
  • 钛田097033

    钛田097... 赞赏了

    黑海粮仓“起火” ,全球粮食失衡

    2022-05-09 19:50
  • 钛i7Twx8

    钛i7Tw... 赞赏了

    Bilibili Issues 10,000 NF...

    2022-05-03 16:30
  • 钛粉11841

    钛粉11841 赞赏了

    式微的金三银四,进击的线上招聘 | 钛媒体深度

    2022-04-28 00:39
  • 查看精彩文章,打开钛媒体客户端
关闭弹窗

挺钛度,加点码!

  • ¥ 5
  • ¥ 10
  • ¥ 20
  • ¥ 50
  • ¥ 100

支付方式

确认支付
关闭弹窗

支付

支付金额:¥6

关闭弹窗
sussess

赞赏金额:¥ 6

赞赏时间:2020.02.11 17:32

关闭弹窗 关闭弹窗

账户【未登录】提示!
个人中心将无法记录并同步您的赞赏记录,
是否进行登录

直接赞赏
立即登录
关闭弹窗

分享文章

微信扫码
633

评论

登录后输入评论内容 根据《网络安全法》实名制要求,请绑定手机号后发表评论 登录

Oh! no

您是否确认要删除该条评论吗?

猜你感兴趣

国盾量子业绩股价“双杀”,内外交困下退市危机隐现 | 钛媒体深度 国盾量子业绩股价“双杀”,内外交困下退市危机隐现 | 钛媒体深度
全球车市大变局,谁能成为新能源时代的“BBA”? 全球车市大变局,谁能成为新能源时代的“BBA”?
00后“搞钱”风云:日赚5000,真不算多 00后“搞钱”风云:日赚5000,真不算多
百丽季燕利:从补货场景,看企业协同在线|数字思考者50人 百丽季燕利:从补货场景,看企业协同在线|数字思考者50人
转化效率不断突破,钙钛矿电池产业化进程加速|科股投研 转化效率不断突破,钙钛矿电池产业化进程加速|科股投研

分享文章

微信扫码
633

随意打赏

提交建议
微信扫一扫,分享给好友吧。